针刺治疗失眠的临床及fMRI研究进展

［摘要］ 失眠是一种临床常见的睡眠障碍，可引起许多疾病，如抑郁症、焦虑症等，严重影响患者的生活质量及社会功能。除昼夜节律、稳态和睡眠条件等外在因素外，情绪障碍等内在因素也会导致失眠。其治疗多采用药物及认知行为疗法，而药物治疗存在不良反应大、易复发及产生依赖性等问题，认知行为疗法常因专业人员不足、成本较高等难以在临床实施。传统中医针刺疗法具有简便安全、近远期疗效显著等优点，其中经皮耳穴疗法能通过刺激耳部迷走神经改善失眠及其相关症状。目前，fMRI已应用于失眠的诊断、疗效评价及针刺治疗失眠的脑机制研究中。默认网络、感觉运动网络及情绪环路的干预和修复可能是针刺产生疗效的重要机制。人工智能联合fMRI分类诊断失眠已有初步进展，在疗效预测方面也有巨大应用前景。简述失眠的诊断、病理机制及针刺治疗失眠的临床优势，重点阐述fMRI在针刺，尤其是经皮耳穴疗法治疗失眠脑机制研究中的应用。

［关键词］ 针刺；失眠；功能磁共振成像；人工智能；诊断；预测

失眠发病率高，常合并焦虑、抑郁等情绪障碍，严重影响患者的工作及生活。药物治疗不良反应大且易产生依赖性；认知行为疗法专业要求高，成本高，患者接受度低。针刺是我国传统特色疗法，具有副作用小、操作简单、成本低等特点，即时和长期效果显著，然而其神经机制仍不明确。随着fMRI的发展，针刺治疗失眠的潜在神经机制研究已有一定进展。笔者总结分析针刺治疗失眠的临床及fMRI研究结果，并结合人工智能进一步探讨针刺治疗失眠的神经机制及其临床应用价值。

1" 失眠概况及主要病理生理机制

失眠是最常见的睡眠障碍，主要表现为在满足睡眠条件下，仍出现入睡或睡眠维持困难，导致正常日间功能受到影响［1］。全世界约1/3的成年人会出现失眠症状［2-3］。在新型冠状病毒感染疫情期间，全球睡眠障碍的流行率为40.49%，主要表现为失眠［4］。失眠也是当时医护人员面临的重要的心理问题之一，患病率达49%［5］。除导致高额医疗费用及社会负担外，失眠还对患者的生活质量产生负面影响，包括增加情绪障碍及自杀的风险［6-8］。《精神疾病诊断统计手册（第5版）》剔除了第四版诊断标准中的非恢复性睡眠，导致诊断为失眠的患者数量下降，但在新标准下，合并焦虑症、抑郁症等精神障碍的患者比例增加［9］。

当前生物学学说认为失眠与人体过度兴奋和觉醒有关，表现为下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴的活动增加［10］。各种急慢性压力与应激刺激均先影响HPA轴，继而影响睡眠状态［11］。失眠病情的进展也会增加HPA轴对各种应激的反应［12］。另一个睡眠调节概念框架是“2个过程”模型，即稳态过程和昼夜节律控制过程，两者相互作用。这个模型成功模拟了睡眠的时间和深度，在概念上有助于促进睡眠和昼夜节律研究的整合［13］。除了睡眠条件、稳态和昼夜节律等外在因素外，睡眠调节也与情绪障碍和动机等内在因素相互作用［14］。重大生活事件、压力或情感经历对睡眠的干扰作用存在着强烈的个体差异［15］。失眠可能是由夜间情绪记忆调节障碍所致，因此能诱发焦虑症、抑郁症和创伤后应激障碍等多种疾病［14，16］。

2" 失眠治疗概况及针刺治疗失眠进展

目前临床多采用药物治疗失眠，但美国睡眠医学会不推荐药物治疗失眠，原因是药物治疗可导致嗜睡、头晕、认知功能受损和药物依赖性等不良反应，特别是对老年人群［14，17］。一线非药物治疗，如认知行为疗法，由于需大量经过培训的睡眠专家，且治疗时间长、成本高，难以在日常医疗环境中广泛推行［18］。运动疗法引起的损伤及部分失眠患者运动失能的可能性也不能忽视［19］。然而，即使使用已知的一线药物和非药物疗法，仍有约30%的患者失眠症状无法缓解［20］。因此，使用一种不良反应小、可接受度高、易操作且有效的方法治疗失眠是临床亟待解决的问题。事实上，补充和替代治疗可能是失眠患者优先选择的治疗方法［21-22］。中医针刺，尤其是耳穴电针刺激可满足以上临床需求。

目前，多种针灸疗法可治疗失眠，包括手针、电针、耳穴电针、头皮针、火针等。与常规治疗相比，针灸对降低患者匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分效果更好［23-24］。在降低PSQI总分方面，针灸加药物的改善效果优于单独用药，且针灸引起的不良事件比西药少［25］。针灸可增加睡眠时间，提高睡眠效率，并减少睡眠过程中的唤醒，目前建议采用的最低治疗阈值为12次［26］。

作为一种新兴的电针疗法，经皮耳迷走神经刺激（transcutaneous vagus nerve stimulation，taVNS）治疗失眠的安全性及有效性已得到越来越多的证据支持。taVNS治疗1个月，患者PSQI评分明显下降，有效率也明显高于对照组，且所有患者均未出现并发症［27］。除了改善失眠症状，taVNS还可缓解疲劳及抑郁、焦虑等伴随症状［28］，这可能与调节患者自主神经功能有关［29］。随着taVNS研究及临床应用推进，其设备质量也有了很大提高且仍在不断更新［30］。taVNS治疗失眠的神经机制是近年的研究热点，在应用脑功能影像检查，尤其是fMRI之后取得了一定进展。

3" 针刺治疗失眠的fMRI研究进展

动物实验证实，针刺对神经元活动的影响可能与睡眠状态改善有关，如注射咖啡因可增加基底前脑唤醒区c-Fos（一种转录因子，c-Fos蛋白通常被视为神经元活性的标志物）表达，用电针仪刺激HT-7（神门穴）可减轻咖啡因引起的睡眠障碍及c-Fos表达，即针灸刺激的催眠作用与抑制基底前脑的神经元活动有关［31］。功能影像学尤其是fMRI，可无创、无辐射、重复性观察针刺对脑区活动的影响。目前，针刺治疗失眠相关脑功能研究方法主要包括静息态和任务态fMRI。另外，由于经过特殊设计的taVNS仪器在使用过程中不影响MRI扫描及成像，可在持续刺激状态下行fMRI扫描。

3.1" 针刺对失眠患者大脑局部活动的影响

目前，应用静息态fMRI观察基线和针刺治疗后静息状态下的脑部自发活动时，多以比率低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations，fALFF）或低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）来衡量。

单次taVNS治疗即可对失眠患者局部脑区活动产生影响。如Zhao等［32］评估了原发性失眠（primary insomnia，PI）患者和健康成年人之间，以及PI患者taVNS治疗前后神经活动的差异，结果显示taVNS治疗30 min后，PI患者较健康人群增加的右侧楔前区ALFF明显降低，左侧枕中回的ALFF较治疗前升高，提示taVNS可能通过调节默认网络（default mode network，DMN）的自省活动及视觉相关脑区活动产生治疗效果。

长期、多次及多穴位治疗会提高治疗效果。Wang等［33］通过5周真假穴位刺激对比，推测前扣带回和脑岛岛叶fALFF增加可能是由疼痛刺激引起的，而小脑后叶和脑干的fALFF增加可能是由穴位刺激引起的。另外，额中回、颞上回、缘上回等脑区活动与睡眠体验有关，针灸可调节这些区域的活动，且多穴位组相对于单穴位组对大脑活动的调节作用更明显，这可能是组穴更能提高针灸疗效的神经机制。

长期taVNS治疗的效果存在差异，已有研究者对其神经机制进行研究。一项研究对PI患者治疗前行静息态及刺激状态fMRI扫描，结果显示治疗有效组患者属于感觉运动网络（sensorimotor network，SMN）的小脑、内侧额上回和辅助运动区刺激状态fMRI的fALFF值较治疗无效组更低，且治疗前SMN重要脑区的fALFF值与治疗4周后的疗效显著相关，说明SMN自发活动可能是预测PI患者taVNS治疗反应的潜在生物标志物［34］。性别差异也可能是影响大脑对电针反应及临床疗效的因素之一，女性患者可能获益更多，而大脑对电针反应的性别差异主要体现在后扣带回和缘上回的fALFF［35］。

3.2" 针刺对失眠患者功能连接的影响

目前针刺对失眠患者功能连接影响的研究多采用基于种子点的功能连接，即种子点ROI与全脑其他ROI或体素之间时间序列的皮尔逊相关性。相关种子点的选择多为内侧前额叶（medial prefrontal cortex，mPFC）、背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，dlPFC）及后扣带回皮质（posterior cingulate cortex，PCC）［36-39］等。

Zhang等［36］发现，taVNS可降低PI患者左侧mPFC与双侧背侧前扣带回及右侧mPFC与枕叶皮质之间的功能连接，且功能连接降低与患者睡眠指标评分的降低呈正相关。因此，taVNS可能是通过降低DMN内部及其与突显网络、枕叶皮质之间的功能连接来改善PI患者的睡眠质量及延长睡眠维持时间，这可能是taVNS治疗PI的脑效应机制之一。taVNS还对慢性失眠患者的dlPFC皮质有调节作用，与健康组相比，慢性失眠患者在首次taVNS治疗中，左侧dlPFC活动被上调，其与双侧mPFC皮质之间的功能连接下降。且dlPFC基线体素水平fMRI值与治疗4周后PSQI和弗林德斯疲劳量表评分呈负相关，即慢性失眠患者dlPFC的初始状态可预测taVNS治疗4周的效果［37］。

以PCC为种子点的分析显示，PI患者的PCC与右脑岛功能连接增加，治疗30 min，PCC与DMN相关皮质的功能连接减少，提示taVNS对DMN具有即时调节作用［38］。与健康受试者相比，PI患者左侧PCC与左侧眶部额上回、额中回，右侧PCC与左侧额中回的功能连接增加。taVNS治疗后，左侧PCC与左侧额中回、右侧PCC与右内侧前额叶/左侧额中回的功能连接降低［39］，提示taVNS可调节PI患者DMN间及DMN与认知控制网络之间功能连接，从而抑制大脑过度兴奋，这也是taVNS治疗PI的神经机制之一。

3.3" 失眠患者对针刺的即时刺激反应

通过任务态fMRI的组块设计，可实时获取受试者针刺激活或抑制的脑区影像。蒋燕等［40］提出，针刺可激活与情绪、认知功能相关的大脑区域。针刺PI患者的神门、百会、三阴交，通过任务态fMRI扫描，观察大脑对3个穴位针刺干预响应区域的差异；结果显示大脑对不同穴位的电针刺激的激活模式存在差异。但3个穴位刺激也存在重叠的脑区，即小脑、额下回、顶下小叶和颞中回，这些脑区共同特点是与情绪、认知功能有关。另外，与单穴干预比较，多穴位可能调节更多与睡眠相关的脑区，并产生中枢效应，从而发挥调节睡眠的功能，这可能是腧穴配伍提高临床疗效的潜在中枢机制［41］。

4" 人工智能分类诊断失眠及针刺疗效预测

fMRI与机器学习方法结合进行疾病的分类诊断，已初步用在失眠等多种疾病中，如应用多变量模式分析诊断慢性失眠患者，并预测其临床症状及焦虑状态［42］。Wen等［43］通过构建支持向量机分类器以识别血液透析合并失眠患者的独特神经影像标志，并根据PSQI评分变化将40例PI患者分为治疗有效和无效组，确定了4周taVNS的疗效与SMN多个脑区fALFF之间的相关性。由此推测，SMN的fALFF可能是预测PI患者对taVNS治疗反应的潜在生物标志物。另外，He等［37］也推测慢性失眠患者dlPFC的初始状态可预测taVNS对其治疗效果。以上研究提示，功能影像学指标在预测疗效方面有巨大潜力。

目前尚未发现人工智能联合fMRI在针刺治疗失眠疗效预测方面的应用研究，这将是未来研究的重要方向之一。随着人工智能与功能影像学的不断融合及发展，越来越多的生物标志物可能被发掘，这将为提高针灸治疗失眠有效率提供重要的功能影像学证据。

5" 可能存在的问题及未来展望

5.1" 存在的问题

作为一种新兴的神经调节疗法，针刺已被证明治疗失眠等多种疾病安全有效。然而目前对于针刺治疗失眠合并其他疾病，如焦虑、抑郁及认知障碍的研究仍缺乏足够证据。鉴于失眠合并症的高发性及复杂性，通过传统量表进行分类诊断及治疗方案选择常存在较大的主观性，探寻失眠合并症诊断及疗效的有效生物标志物，尤其是脑功能标志物，对有效分类诊断及针对性治疗有重大意义。

近几年，taVNS设备的发展趋势良好，但taVNS治疗的有效性与设备刺激参数间的相关性仍不清楚。不同taVNS设备间缺乏一致性，需进一步建立统一标准，以促进taVNS设备的完善［30］。为明确针灸对睡眠的影响，促进针灸治疗失眠的临床应用，需设计更多更全面、严谨的随机对照试验［26］。

目前，针刺相关研究的报告质量有待提升。一项评估了102项针刺相关随机对照试验的系统分析显示，根据临床试验报告统一标准（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）声明2017版，“摘要”“背景”“参与者”和“分析数据”等项目的报告率均gt;80%，“样本量”“随机化实施”“结果评估”“辅助分析”和“注册”等项目的报告率则lt;20%。根据针刺临床试验干预措施报告标准（standards for reporting interventions in controlled trials of acupuncture，STRICTA）指南，“针灸方式”“针灸治疗原因”“针灸次数”“留针时间”“治疗方案”和“对照组干预的精确描述”等项目的报告率均gt;80%，然而，“治疗环境和背景”和“医师背景”等项目的报告率却lt;20%。因此，遵循CONSORT声明和STRICTA指南对提高针灸随机对照试验报告质量至关重要［44］。

5.2" 展望

基于人工智能的全球化发展，使用机器学习等方法对失眠患者的诊断及治疗效果进行预测是今后研究的重要方向。由于失眠伴情绪、认知等障碍的高发性及复杂性，研究应将关注点更多地放在失眠合并症的分类诊断、个性化治疗及疗效预测方面，这对提高失眠治疗的有效率具有重要意义。

在试验设计方面，大部分研究倾向利用静息态fMRI，而任务态fMRI研究有待进一步扩展。单/组穴、不同针刺穴位、干预时间、频率等参数不同可能会对结果产生影响，制订更有效的干预措施标准对临床有重大的实践意义。另外，由于目前针刺相关研究报告质量参差不齐，根据公认的指南和声明公布研究结果至关重要，这也是提升中医在世界影响力的必要途径。

针刺通过脑神经局部或网络活动改善失眠的分子机制仍不明确，应注重功能影像学与动物研究、基础医学及分子影像学等学科的交叉融合。

6" 小结

中医针刺治疗失眠具有安全、方便、无依赖性及不良反应小等独特优势，尤其是taVNS治疗失眠具有明确的即时效应及长期效应。目前，对taVNS治疗失眠的神经功能机制探讨集中在DMN、SMN及情绪相关网络，静息态和任务态研究均有了初步进展。fMRI结合人工智能对taVNS治疗效果进行预测有广阔前景，可指导临床通过神经影像生物标志物，对失眠患者进行准确分类及个性化治疗。

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（收稿日期" 2023-10-10）