达雷妥尤单抗用于复发难治性多发性骨髓瘤的效果观察

【摘要】目的 观察达雷妥尤单抗治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的效果，并分析其安全性。方法 选取2023年1月至2024年5月东台市人民医院收治的50例RRMM患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各25例。对照组患者接受硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松（BCD方案）治疗，观察组患者接受BCD方案联合达雷妥尤单抗治疗。比较两组患者疗效、骨髓异常浆细胞含量、M蛋白含量、T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值）水平和不良反应发生情况。结果 观察组患者疗效更优，疾病控制率更高（均Plt;0.05）。两组患者治疗后骨髓异常浆细胞含量和M蛋白含量均降低，且观察组均更低（均Plt;0.05）。两组患者治疗后CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T淋巴细胞百分比均降低，且观察组改善均更优（均Plt;0.05）。两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论 在RRMM患者的治疗中采用BCD方案联合达雷妥尤单抗能有效控制疾病进展，调节骨髓异常浆细胞和M蛋白含量，提高免疫功能，安全性理想。

【关键词】达雷妥尤单抗；复发难治性多发性骨髓瘤；免疫功能

【中图分类号】R733.3 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2025.03.0001.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2025.03.001

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者多出现骨痛、贫血、肾功能损伤、高钙血症和反复感染等症状，威胁患者的生命安全[1]。目前，临床主要以延长患者生存时间为目的，多采用免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂等药物进行治疗，但长时间用药可能使患者出现耐受性，导致复发难治性多发性骨髓瘤（relapse or refractory multiple myeloma，RRMM），影响患者预后[2]。硼替佐米、环磷酰胺联合地塞米松（BCD方案）是一种常用的化疗方案，但由于RRMM患者的肿瘤细胞对多种药物产生耐药性[3]。因此，如何提升治疗效果、改善患者生活质量成为近年来的研究重点。有研究显示，达雷妥尤单抗能够与骨髓瘤细胞表面的CD38分子特异性结合，触发免疫系统对肿瘤细胞的直接杀伤作用[4]。基于此，本研究分析BCD方案联合达雷妥尤单抗用于RRMM患者的效果，旨在为临床治疗RRMM时提供更多科学、有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2023年1月至2024年5月东台市人民医院收治的50例RRMM患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，各25例。对照组患者年龄35～80岁，平均年龄（59.63±6.37）岁；男性13例，女性12例；病程1～4年，平均病程（2.20±0.94）年；修订国际分期系统（R-ISS）分期[5]：Ⅱ期、Ⅲ期分别为10例、15例。观察组患者年龄38～80岁，平均年龄（59.30±6.22）岁；男性14例，女性11例；病程1～4年，平均病程（2.03±0.85）年；R-ISS分期为Ⅱ期、Ⅲ期分别为12例、13例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均Pgt;0.05），可比。本研究经东台市人民医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。纳入标准：⑴符合RRMM的诊断标准[6]，且经骨髓检查、病理活检等确诊；⑵年龄gt;18岁。排除标准：⑴合并重要脏器功能、认知功能障碍者；⑵合并其他恶性肿瘤或血液系统疾病者；⑶对本研究使用药物过敏者；⑷预计生存期lt;6个月者。

1.2 治疗方法 所有患者在耐受情况下，继续采用初次诱导治疗的方案。对照组患者实施BCD方案治疗，其中，注射用硼替佐米（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20204018，规格：2.5 mg/瓶）皮下注射，1.3 mg/m2，最大剂量不超过3.0 mg/m2，第1～4周，2次/周，分别在第1、4、8、11、15、18、22、25天使用；第5～8周，1次/周，分别在第1、8、15、22天使用，用药时间最少间隔72 h；注射用环磷酰胺（山西普德药业有限公司，国药准字H14023686，规格：0.2 g/瓶）静脉注射，0.8 g/次，1次/周，连用8周；地塞米松磷酸钠注射液（百正药业股份有限公司，国药准字H41022446，规格：1 mL∶2 mg）静脉注射，20 mg/次，1次/周。8周为1个疗程，治疗2个疗程。观察组患者在BCD方案的基础上加用达雷妥尤单抗注射液[Cilag AG，国药准字SJ20190029，规格：100 mg（5 mL）/瓶]，16 mg/kg（最大剂量不超过24 mg/kg），将药物溶于500 mL的0.9%的氯化钠注射液后静脉滴注，第1～4周，1次/周，分别在第1、8、15、22天使用；第5～8周，每2周使用1次（第1天）。8周为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.3 观察指标 ⑴比较两组患者疗效。完全缓解（CR）：患者无软组织肿瘤，血清、尿免疫固定电泳呈阴性，骨髓浆细胞lt;5%；部分缓解（PR）：患者髓外软组织肿瘤直径减少程度gt;50%，血清M蛋白减少≥50%且尿M蛋白减少≥90%，骨髓内浆细胞减少gt;50%；疾病稳定（SD）：经治疗患者未达到CR、PR标准，但无骨质病进展；疾病进展（PD）：经治疗患者存在新的髓外软组织肿瘤，血清M蛋白增加≥25%，骨髓浆细胞增加≥25%[7]。疾病控制率=[（CR+PR+SD）例数/总例数]×100%。⑵比较两组患者骨髓异常浆细胞含量和M蛋白含量。采集患者3 mL空腹静脉血，采用离心机离心处理（转速为3 000 r/min，离心半径为15 cm，时间为20 min），通过生化分析仪（宁波美康盛德生物科技有限公司，型号：MS-1280）检测治疗前后骨髓异常浆细胞含量和M蛋白含量。⑶比较两组患者T淋巴细胞亚群水平。治疗前后采集患者2 mL空腹静脉血，制备成细胞混悬液后检测CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比，并计算CD4+/CD8+比值[仪器为流式细胞仪（郑州华沃生物科技有限公司，型号：HwCyte-1026）]。⑷比较两组患者不良反应发生情况。不良反应总发生率=[（贫血+血小板减少+胃肠系统反应+皮疹+疲乏+神经性头痛+感染）例数/总例数]×100%。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计数资料以[例（%）]表示，行χ2检验或秩和检验；计量资料以（x）表示，行t检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 观察组患者整体疗效更优，疾病控制率更高，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表1。

2.2 两组患者骨髓异常浆细胞含量和M蛋白含量比较 两组患者治疗前骨髓异常浆细胞含量和M蛋白含量比较，差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）；两组患者治疗后骨髓异常浆细胞含量和M蛋白含量均降低，且观察组均更低，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表2。

2.3 两组患者T淋巴细胞亚群水平比较 两组患者治疗前各项T淋巴细胞亚群水平比较，差异均无统计学意义（均Pgt;0.05）；两组患者治疗后CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T淋巴细胞百分比均降低，且观察组改善均更优，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表4。

3 讨论

RRMM发病机制复杂，肿瘤细胞的遗传学异常是RRMM发生的重要基础，随着疾病的进展，肿瘤细胞可能会发生新的基因突变，导致对现有治疗的耐受性增强；同时，肿瘤细胞的自我更新能力增强、对凋亡信号的抵抗，也是RRMM复发的重要原因[8]。因此，如何抑制剩余肿瘤的扩展是治疗RRMM的研究重点。

本研究结果显示，观察组患者整体疗效更优，疾病控制率更高；两组患者治疗后骨髓异常浆细胞含量和M蛋白含量均降低，且观察组均更低，这提示达雷妥尤单抗用于RRMM患者能有效调节骨髓细胞和M蛋白含量，控制疾病进展。分析原因为，BCD方案中，硼替佐米通过与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结合，阻断其降解蛋白质的过程，影响细胞信号转导过程，达到抑制肿瘤细胞生长并诱导其凋亡的目的；环磷酰胺是一种烷化剂，能够干扰DNA的合成和复制过程，破坏DNA结构，阻止肿瘤细胞分裂；地塞米松是一种糖皮质激素，能够抑制炎症细胞的聚集和活化，降低炎症介质的产生，减轻炎症反应；还能够调节机体免疫反应、降低肿瘤细胞的生存率。这3种药物联合使用，可通过多个机制共同作用于肿瘤细胞，控制疾病进展[9]。达雷妥尤单抗能够特异性地结合MM细胞表面的CD38分子，属于CD38的单克隆抗体，直接诱导肿瘤细胞的凋亡，并激活免疫系统攻击肿瘤细胞[10]。同时，达雷妥尤单抗还能调节肿瘤微环境，抑制骨髓基质细胞与肿瘤细胞的相互作用，进而减少M蛋白的产生和骨髓异常浆细胞的恶性增生[11]。本研究结果显示，两组患者治疗后CD3+、CD4+T淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值均升高，CD8+T淋巴细胞百分比均降低，且观察组改善均更优，这提示达雷妥尤单抗能提高RRMM患者免疫功能。分析原因为，T淋巴细胞具有识别和消灭肿瘤细胞的能力，而达雷妥尤单抗能够减少肿瘤细胞对T淋巴细胞的抑制作用，还能通过激活免疫系统的细胞毒性机制，增强对肿瘤细胞的免疫监视和免疫清除功能，共同促进免疫功能的恢复，改善T淋巴细胞亚群的水平[12]。此外，本研究结果显示，两组患者不良反应总发生率比较无差异，这提示加用达雷妥尤单抗并未增加不良反应发生率，安全性理想。分析原因为，达雷妥尤单抗主要通过免疫调节发挥药理作用，靶向作用于肿瘤细胞表面的特定蛋白，减少对正常细胞的非特异性毒性作用，因此，未增加不良反应发生率[13]。

综上所述，在RRMM患者的治疗中采用BCD方案联合达雷妥尤单抗能有效控制疾病进展，调节骨髓异常浆细胞和M蛋白含量，提高免疫功能，安全性理想。

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