托珠单抗联合糖皮质激素在重型/危重型2019冠状病毒病中的应用效果

【摘要】 目的：探讨托珠单抗联合糖皮质激素治疗重型/危重型2019冠状病毒病患者的效果及安全性。方法：回顾性分析2020年2月—2023年3月同济医院光谷院区、宁波市医疗中心李惠利医院收治的17例重型/危重型2019冠状病毒病患者。给予患者托珠单抗（8 mg/kg静脉滴注）联合甲泼尼龙（40～80 mg/d静脉滴注）治疗。在治疗前及治疗后对患者临床症状进行记录，同时检测患者血常规、C反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6），并记录患者不良反应发生情况和治疗转归。结果：治疗后患者发热占比[41.2%（7/17）]低于治疗前[100%（17/17）]，差异有统计学意义（Plt;0.05）。治疗后患者CRP水平较治疗前显著下降，差异有统计学意义（Plt;0.05）。16例患者治疗后好转，其中4例（23.5%）属于重型，12例（70.6%）属于危重型。所有患者均未出现不良反应。结论：托珠单抗联合糖皮质激素治疗可显著缓解重型/危重型2019冠状病毒病患者发热症状，且无明显的不良反应，转归良好，提示托珠单抗联合糖皮质激素在2019冠状病毒病治疗中具有良好的治疗潜能及安全性。

【关键词】 2019冠状病毒病 白细胞介素-6 托珠单抗 糖皮质激素

Application Effect of Tocilizumab Combined with Glucocorticoid in Severe/Critical Corona Virus Disease 2019/GE Ting， LI You， ZHANG Liang， ZHOU Fen， LU Beibei， ZHANG Xiaogang. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： 0-097

[Abstract] Objective： To explore the efficacy and safety of Tocilizumab combined with glucocorticoid in patients with severe/critical corona virus disease 2019. Method： A total of 17 patients with severe/critical corona virus disease 2019 admitted to Optical Valley Branch of Tongji Hospital and Ningbo Medical Center Lihuili Hospital from February 2020 to March 2023 were analyzed retrospectively. Patients were given Tocilizumab

（8 mg/kg intravenously） combined with Methylprednisolone （40-80 mg/d intravenously）. The clinical symptoms of patients were recorded before and after treatment. At the same time， the blood routine， C reactive protein （CRP） and interleukin-6 （IL-6） were detected. The occurrence of adverse reactions and treatment outcomes were recorded. Result： The proportion of fever after treatment [41.2% （7/17）] was lower than that before treatment [100% （17/17）]， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. The level of CRP after treatment was significantly decreased compared with that before treatment， the difference was statistically significant （Plt;0.05）. 16 patients improved after treatment， of which 4 cases （23.5%） were severe and 12 cases （70.6%） were critical. No adverse reactions occurred in all patients. Conclusion： Tocilizumab combined with glucocorticoid treatment can significantly alleviate the fever symptoms of patients with severe/critical corona virus disease 2019， and there is no obvious adverse reaction， and the outcome is good， suggesting that Tocilizumab combined with glucocorticoid has good therapeutic potential and safety in the treatment of corona virus disease 2019.

[Key words] Corona virus disease 2019 Inteleukin-6 Tocilizumab Glucocorticoid

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Ningbo Medical Center Lihuili Hospital， Ningbo 315000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.022

2019—2022年，2019冠状病毒病（COVID-19）呈世界性流行。据WHO报道，截至2022年12月31日，全球累计报告确诊病例6.5亿例，累计死亡病例667万例，不同国家及地区的流行趋势存在差异[1]。根据国家卫生健康委员会颁布的《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，COVID-19患者按照病情严重程度可分为轻型、中型、重型和危重型[2]。不同严重程度的患者病死率差异悬殊，其中重症患者治疗的医疗负担重、病死率高，其救治成为医疗机构面临的重大挑战。

高度激活的炎症状态是重症COVID-19患者的一个突出特征，多项研究表明，高水平的炎症指标，如C反应蛋白（CRP）、D-二聚体、铁蛋白、白细胞介素-6（IL-6）等，是疾病不良预后的独立因素[3-5]。在重症COVID-19患者中，高分泌IL-6的致病性T细胞和炎性单核细胞可能大量进入肺循环，引发炎症风暴，即细胞因子释放综合征（CRS），加剧感染引发的肺动脉高压、水肿、免疫细胞浸润等[6]。

托珠单抗是一种重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体，其可与IL-6受体结合，阻碍信号传导，从而抑制炎症反应，减轻重型COVID-19患者的CRS[7]。早在2020年3月，国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中就首次将托珠单抗写进免疫治疗，对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗[8]。《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》建议免疫治疗药物包括糖皮质激素和托珠单抗用于重型和危重型COVID-19患者[2]。国内外大型研究和相关指南及诊疗方案也提供了相应的用药参考。本文通过回顾性分析使用托珠单抗和糖皮质激素治疗的重型/危重型COVID-19患者的临床资料，为该类患者的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2020年2月—2023年3月在同济医院光谷院区、宁波市医疗中心李惠利医院接受治疗的17例重型/危重型COVID-19患者。纳入标准：符合文献[2]《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》中定义的重型/危重型标准且实验室检测IL-6水平明显升高。重型标准为符合以下任一条：（1）出现气促，呼吸频率≥30次/min；（2）静息状态下，吸空气时指氧饱和度≤93%；（3）动脉血氧分压（PaO2）/吸入气氧浓度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（4）临床症状进行性加重，肺部影像学显示24～48 h内病灶明显进展gt;50%。危重型标准为符合以下情况之一：（1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其他器官功能衰竭需ICU监护治疗。排除标准：（1）合并自身免疫性疾病；（2）合并恶性肿瘤；（3）资料不全。本研究获得同济医院光谷院区、宁波市医疗中心李惠利医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

所有患者均接受了无创或有创呼吸支持及抗感染、抗凝治疗，部分患者补充静脉丙种球蛋白、治疗中后期加用抗纤维化等治疗。

所有患者予以下治疗，（1）糖皮质激素：甲泼尼龙（生产厂家：重庆华邦制药有限公司，批准文号：国药准字H20143136，规格：40 mg）40～80 mg/d（不超过10 d），一般7～10 d后停药。（2）托珠单抗：按首次剂量8 mg/kg将托珠单抗（生产厂家：Chugai Pharma Manufacturing Co.，Ltd.，注册证号：国药准字SJ20171024，规格：80 mg/4 mL）稀释于100 mL生理盐水（生产厂家：辰欣药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20013310，规格：100 mL︰0.9 g）中静脉滴注，给药时间大于60 min。可在首剂应用12 h后追加应用一次（剂量同前），给药次数最多2次，单次最大剂量不超过800 mg。

1.3 观察指标及评价标准

于治疗前及用药结束后对患者临床症状情况进行记录，同时检测患者血常规及CRP、IL-6水平[正常范围：白细胞计数为（3.5～9.5）×109/L，淋巴细胞计数为（1.1～3.2）×109/L，中性粒细胞计数为（1.8～6.3）×109/L，CRP为lt;5 mg/L，IL-6为0～20 pg/mL]，并记录患者不良反应发生情况和治疗转归。

1.4 统计学处理

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示；不呈正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，采用Wilcoxon检验；计数资料以率（%）表示，采用Fisher精确概率检验。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

收治的17例重型/危重型COVID-19患者中，确诊4例（23.5%）重型，13例（76.5%）危重型，以老年人为主，平均年龄（74.2±9.1）岁，平均住院时间16.6（10，25）d。除1例女性患者外，其他患者均合并有基础疾病，以高血压、糖尿病居多，临床症状主要表现为发热、咳嗽、气促，多合并细菌感染，影像学表现为双肺多发感染性病变，其余基线资料见表1。

2.2 治疗效果

治疗后患者发热占比[41.2%（7/17）]低于治疗前[100%（17/17）]，差异有统计学意义（Plt;0.05）；治疗后患者胸闷气促、咳嗽、咳痰和乏力占比与治疗前比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。治疗后患者CRP水平较治疗前显著下降，差异有统计学意义（Plt;0.05）；治疗后患者IL-6、白细胞计数、淋巴细胞计数和中性粒细胞计数与治疗前比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）。见表2、表3。

2.3 治疗转归

经托珠单抗和糖皮质激素联合治疗后，17例患者中除1例（5.9%）死亡外（治疗结束后死亡），其余16例（94.1%）好转，其中4例（23.5%）属于重型，12例（70.6%）属于危重型，3例（17.6%）在治疗10 d内出院，13例（76.5%）在治疗3～4周内出院。

2.4 安全性

治疗过程中患者均未诉特殊不适，复查指标均未出现相关的肝肾功能损害等药物不良反应。后续有1例患者在住院期间出现烟曲霉感染，经抗真菌治疗得到好转。

3 讨论

基于重症COVID-19患者体内高炎症反应的特点，抗炎治疗是除抗病毒治疗外的重要治疗手段，既往用于CRS及一些自身免疫病的抗炎药物已在COVID-19治疗中显示出较好的临床效果[9]。靶向IL-6通路的药物托珠单抗可通过结合IL-6受体抑制IL-6信号传导，从而阻断COVID-19炎症风暴、延缓病情进展[10]。多个临床研究发现糖皮质激素联合托珠单抗可以提高重型或高炎症状态COVID-19患者的生存率[11]。

国外有4个代表性研究（EMPACTA、RECOVERY、COVACTA和REMAP-CAP）评估了托珠单抗在5 600多例COVID-19患者中的疗效，结果显示其能改善接受皮质类固醇并需要辅助供氧或呼吸支持患者的预后且安全性良好[12-14]。2023年1月，Higgins等[15]在JAMA上发表的一项对4 869例重症COVID-19患者的180 d随访发现，接受1种或多种治疗干预的重症COVID-19患者中，与对照组相比，使用IL-6受体拮抗剂治疗提高重症患者6个月生存率的概率大于99.9%，使用抗血小板药物治疗提高6个月生存率的概率为95.0%，提示托珠单抗对COVID-19防治有重要价值。国内也有相关研究，例如托珠单抗治疗65例中型/重型COVID-19患者的开放标签、多中心、随机对照试验[16]，以及火神山医院727例重型/危重型COVID-19住院患者的回顾性队列研究[17]，结果均显示，托珠单抗治疗可有效改善中国COVID-19患者临床指标，降低死亡风险，且无明显不良反应。

糖皮质激素因其强大的抗炎和免疫抑制作用，广泛应用于呼吸系统疾病、血液系统疾病、自身免疫病等治疗。《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》提出，对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重型和危重型病例，酌情短期内（不超过10 d）使用糖皮质激素，建议地塞米松5 mg/d或甲泼尼龙40 mg/d，避免长时间、大剂量使用糖皮质激素，以减少副作用。多篇研究显示，不同的糖皮质激素在治疗效果上存在差异，与地塞米松相比，使用甲泼尼龙的COVID-19患者预后更好，可能与其更强的肺穿透性有关[18]。

本研究回顾性分析了同济医院光谷院区及宁波市医疗中心李惠利医院收治的托珠单抗联合糖皮质激素治疗的17例重型/危重型COVID-19患者的临床数据，显示大部分患者经治疗后临床症状、炎症指标等均得到改善，有良好的临床疗效。托珠单抗的不良反应主要为肝氨基转移酶升高、血脂异常、感染及白细胞计数下降，大多耐受，严重不良反应少[19-21]。本研究中17例患者治疗后亦未发生严重不良反应，提示联合治疗具有良好的安全性。

综上所述，托珠单抗联合糖皮质激素治疗是重型/危重型COVID-19患者的有效疗法，且无严重不良反应。然而本研究中的患者病例较少、观察时间较短，仍需更多研究评估托珠单抗联合糖皮质激素在COVID-19患者中的临床疗效和安全性。

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（收稿日期：2024-08-28） （本文编辑：陈韵）