超声剪切波弹性成像联合miR-421对肉芽肿性乳腺炎、非肿块型乳腺癌的鉴别价值

【摘要】 目的：探讨超声剪切波弹性成像（SWE）联合微小RNA-421（miR-421）在肉芽肿性乳腺炎（GM）与非肿块型乳腺癌（NMBC）鉴别诊断中的应用价值。方法：回顾性分析抚州市第一人民医院2022年1月—2024年1月收治的118例NMBC及GM患者的临床资料。根据病理结果，将患者分为GM组（69例）与NMBC组（49例），比较两组SWE测量值、miR-421、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）、骨桥蛋白（OPN）水平的差异，使用受试者操作特征（ROC）曲线评估SWE、miR-421及两者联合应用对NMBC的诊断效能。结果：NMBC组患者SWE测量值均显著高于GM组（Plt;0.05）。NMBC组患者miR-421、OPN、CA125及CA199水平均显著高于GM组（Plt;0.05）。根据患者的诊断结果，将患者各项检测指标水平均作为自变量纳入logistic多因素回归分析中，结果表明，Emean、Eratio、miR-421、OPN、CA125和CA199均是NMBC的重要影响因素（Plt;0.05）。采用ROC曲线对Emean、Eratio、miR-421的诊断效能进行评估和比较，结果表明，各项指标联合检测的曲线下面积可达到0.989，敏感度98.0%，特异度97.1%。结论：超声SWE联合血液miR-421水平检测，可作为一种有效手段，对GM与NMBC进行鉴别诊断。此组合方法具有较高的灵敏度和特异性，有助于提高诊断准确率，为临床治疗提供更为精确的依据。

【关键词】 超声剪切波弹性成像 微小RNA-421 肉芽肿性乳腺炎 非肿块型乳腺癌 诊断价值

Differentiation of Granulomatous Mastitis and Non-Mass Breast Cancer Using Shear Wave Elastography Combined with miR-421/XU Xiaoyan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（34）： -178

[Abstract] Objective： To explore the diagnostic value of shear wave elastography （SWE） combined with microRNA-421 （miR-421） in differentiating between granulomatous mastitis （GM） and non-mass breast cancer （NMBC）. Method： The clinical data of 118 patients with NMBC and GM， treated at the First People's Hospital of Fuzhou from January 2022 to January 2024 was analyzed. Based on pathological results， patients were divided into the GM group （69 patients） and the NMBC group （49 patients）. Differences in SWE measurements， miR-421， carbohydrate antigen 125 （CA125）， carbohydrate antigen 199 （CA199）， and osteopontin （OPN） levels were compared between the two groups. The diagnostic efficacy of SWE， miR-421， and their combined application for NMBC was assessed using receiver operating characteristic （ROC） curves. Result： SWE measurements in the NMBC group were significantly higher than those in the GM group （Plt;0.05）. Similarly， levels of miR-421， OPN， CA125， and CA199 were significantly higher in the NMBC group （Plt;0.05）. According to the diagnostic results of patients， the levels of each detection index of patients were included as independent variables in logistic multivariate regression analysis. The results showed that Emean， Eratio， miR-421， OPN， CA125 and CA199 were important influencing factors for NMBC （Plt;0.05）. ROC curve was used to evaluate and compare the diagnostic efficacy of Emean， Eratio and miR-421. The results showed that the area under the curve of the combined detection of each index could reach 0.989， the sensitivity was 98.0%， and the specificity was 97.1%. Conclusion： The combination of SWE and blood miR-421 level measurement is an effective method for differentiating between GM and NMBC. This combined approach provides high sensitivity and specificity， improving diagnostic accuracy and offering a more precise basis for clinical treatment.

[Key words] Ultrasound shear wave elastography microRNA-421 Granulomatous mastitis Non-mass breast cancer Diagnostic value

First-author's address： Department of Ultrasound， First People's Hospital of Fuzhou， Fuzhou 344000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.34.041

肉芽肿性乳腺炎（GM）是一种罕见的慢性炎症性乳腺疾病，其临床和影像学表现多样，易与乳腺癌等恶性疾病混淆，导致诊断和治疗的延误[1]。非肿块型乳腺癌（NMBC）是指在乳腺成像中不表现为典型肿块的乳腺癌，这种类型的乳腺癌由于缺乏明显的肿块形态，使得其在早期就诊时易被忽视或误诊，增加了治疗难度和患者的心理负担[2]。传统的影像学检查，如乳腺超声和乳腺X线摄影，虽然在乳腺疾病的诊断中起到了不可或缺的作用，但在一些病理类型的精确鉴别上仍存在局限[3]。近年来，随着医学技术的进步，超声剪切波弹性成像（SWE）及生物标志物检测，尤其是微小RNA的应用，为乳腺疾病的诊断提供了新的视角和工具。SWE作为一种新兴的超声技术，能够非侵入性地量化组织的机械性质，已在乳腺肿瘤的诊断中显示出优越性[4]。miR-421作为一种在多种人类癌症中表达异常的微小RNA，其在乳腺癌的发生发展中起着重要作用[5]。通过综合运用这两种技术，本研究旨在提高GM与NMBC的鉴别诊断准确率，为临床提供更为精确的诊断依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为抚州市第一人民医院2022年1月—2024年1月收治的NMBC与GM患者，共计118例。纳入标准：（1）参照文献[6]《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2015版）》标准，病理诊断确诊为GM或NMBC。（2）有完整的临床资料、超声SWE检查结果及血液中miR-421水平检测结果。排除标准：（1）在研究开始前已接受过乳腺手术或乳腺癌相关的治疗。（2）患有严重心脏病、肝肾功能衰竭等严重并发症。根据最终的病理诊断结果被分为GM组69例与NMBC组49例。本研究经本院医学伦理委员会批准，患者及家属知情同意本研究。

1.2 方法

1.2.1 SWE检查 使用配备4～15 MHz探头的Aixplorer V型彩色多普勒超声波诊断仪（法国声科影像有限公司），操作由一位拥有至少5年乳腺超声检查经验的专业医师负责。检查过程中，患者仰卧在检查台上，确保双侧乳房完全暴露。检查始于常规二维及彩色多普勒超声，用于全面扫描乳房并定位病变。设备切换至SWE模式，操作医师轻放探头于病变上方，避免施加压力，确保采样框覆盖病变及其周围边缘组织。在此阶段，要求患者保持静止并屏息数秒以稳定图像，以便进行数据采集。采集完成后，记录图像并选定感兴趣区域（ROI）进行分析，计算包括病变的最小弹性模量（Emin）、平均弹性模量（Emean）、最大弹性模量（Emax）及病变与周围正常组织弹性模量的比值（Eratio）。

1.2.2 血液指标的检测 采集患者清晨静脉血2 mL，并在30 min内用3 000 r/min进行低速离心15 min，废弃沉淀物后，将上清转移到无菌无酶的离心管中。接着，以12 000 r/min高速离心5 min，再次吸取上层血清并转移到新的无菌无酶离心管中，然后存放于-80 ℃冰箱中以备后续检测。使用QIAGEN miRNeasy Serum/Plasma Kit提取血清中的总RNA，并进行逆转录反应，每次使用1 g总RNA进行反应。逆转录完成后，取1 g反应产物作为模板，在ABI7500PCR仪器上进行荧光定量PCR，采用miR-421特异性引物和线虫miR-39作为内参。PCR扩增的反应条件设置为：95 ℃预变性15 min，随后94 ℃ 15 s，55 ℃ 30 s，70 ℃ 34 s，共40个循环。每个样本设置三个重复孔，最终结果采用2-ΔΔCT方法进行计算。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中骨桥蛋白（OPN）的浓度，OPN的试剂盒来自日本IBL公司。糖类抗原125（CA125）、糖类抗原199（CA199）、水平通过美国Beckman Coulter公司的UniCel DxI 800型全自动化学发光分析仪及其配套试剂进行检测。

1.3 统计学处理

应用SPSS 23.0软件进行分析，以（x±s）来表述miR-421、OPN、CA125水平等符合正态分布的计量资料，采用t检验。采用logistic多因素回归分析乳腺癌相关因素，采用R3.4.3软件绘制受试者操作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC）评估诊断效能。Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组年龄、体重指数比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），见表1。

2.2 两组SWE特征比较

NMBC组患者Emin、Emean、Emax及Eratio均显著高于GM组，差异均有统计学意义（Plt;0.05），见表2。

2.3 两组血液指标比较

NMBC组患者miR-421、OPN、CA125及CA199水平均显著高于GM组，差异均有统计学意义（Plt;0.05），见表3。

2.4 NMBC的logistic多因素分析

根据患者的诊断结果，病理结果作为应变量（NMBC=1，GM=0），将患者各项检测指标水平均作为自变量纳入logistic多因素回归分析中，结果表明Emean、Eratio、miR-421、OPN、CA125和CA199均是NMBC患者的重要影响因素（Plt;0.05），见表4。

2.5 ROC曲线评估各项指标的诊断效能

采用ROC曲线对SWE Emean、SWE Eratio、miR-421的诊断效能进行评估，结果表明，miR-421诊断NMBC的下曲线面积达到0.977，敏感度为98.0%，特异度92.8%，三项指标联合检测的曲线下面积可达到0.989，见表5和图1。

3 讨论

在乳腺疾病的诊断与治疗领域，肉芽肿性乳腺炎与非肿块型乳腺癌的鉴别诊断一直是临床医生面临的重大挑战[7-9]。这两种疾病在早期临床表现和影像学特征上存在相似性，容易导致误诊或漏诊，进而影响患者的治疗方案和预后[10]。因此，开发一种高效、准确的鉴别诊断方法具有重要的临床意义。超声SWE作为一种新兴的超声弹性成像技术，能够非侵入性地量化组织的机械特性，已被证明在乳腺疾病的诊断中具有潜在价值[11-12]。与传统的B超和MRI相比，SWE在识别恶性与良性乳腺病变方面显示出较高的灵敏度和特异度。另一方面，微小RNA作为一类非编码RNA，在多种癌症的发生发展中发挥着重要作用[13-14]。miR-421作为一种具有潜在肿瘤生物标志物功能的miRNA，已在多种人类恶性肿瘤中发现其表达异常[15-16]。本研究旨在探讨SWE联合血液中miR-421水平在GM与NMBC鉴别诊断中的应用价值，意在为临床医生提供更加精确、有效的鉴别诊断工具，从而促进个体化治疗策略的制定，提高患者的生存质量和生存率。

NMBC组的Emin、Emean、Emax的数值均显著高于GM组，这可能反映了NMBC组织相较于GM组织具有更高的硬度。在乳腺癌的背景下，较高的弹性模量通常与肿瘤组织的纤维化和细胞密度增加有关，这可能导致组织变得更加坚硬[17]。Eratio的显著性差异进一步支持了NMBC组织在弹性特性上与GM组织的区别，其中Eratio是病灶与周围正常组织的弹性模量比值，这一比值的增加可能意味着病灶区域的硬度与周围组织的硬度差异更加明显，这与官庆华等[18]的研究结果一致。SWE作为一种非侵入性的影像学技术，能够提供关于组织硬度的重要信息，这对于乳腺癌的早期诊断和鉴别诊断尤为关键。NMBC患者由于缺乏明显的影像学特征，传统的影像学方法可能难以检测到肿瘤，而SWE提供了一种新的视角，有助于提高诊断的准确性。两组血液指标的比较结果表明，NMBC组中miR-421的水平显著高于GM组。miR-421是一种微小RNA，已知在多种肿瘤中发挥重要作用，包括肺癌、胃癌、乳腺癌等，高水平的miR-421可能与肿瘤的生长、侵袭和转移能力增强有关[19]。因此，miR-421的高表达可能作为NMBC的一个潜在生物标志物，有助于疾病的诊断和预后评估。OPN是一种分泌型磷酸化糖蛋白，在免疫调节、肿瘤浸润和骨骼重塑等多种生理过程中起着关键作用[20]。CA125，一种高分子糖蛋白，最初主要用于辅助诊断卵巢癌。以往的研究显示，CA125水平的升高可能反映恶性肿瘤对机体组织的侵袭程度增加[21]。在进行乳腺癌的诊断中，通过将超声剪切波弹性成像（SWE）的两个指标Emean和Eratio，以及生物标志物miR-421、OPN、CA125和CA199纳入多因素logistic回归分析中，研究显示这些因素对于区分NMBC与GM具有重要的诊断价值。特别是miR-421，其回归系数相对较高，表明其对诊断的影响力特别显著，这与后续ROC曲线分析的结果相一致，其中miR-421的AUC值高达0.977，敏感度和特异度分别为98.0%和92.8%，显示出极高的诊断准确性。此外，Emean虽然在ROC曲线分析中的表现优于Eratio，但两者在logistic回归模型中都显示出显著的统计学意义，且具有相应的正向效应。这些指标的联合使用进一步提升了诊断的效能，使得三项指标联合的AUC值达到0.989，这种联合策略不仅增强了灵敏度，也极大提高了特异性。这表明在实际临床诊断中，通过综合考虑多个诊断指标，可以显著提高对NMBC的诊断精度，为患者提供更为精确的治疗方案。

综上所述，SWE和miR-421在NMBC的诊断中均显示出较高的效能，而两者的联合应用则能够进一步提高诊断的准确性。这一发现为临床提供了一种新的、高效的NMBC诊断方法，有助于提高早期诊断率，从而改善患者的治疗效果和预后。未来的研究应进一步验证这些指标在更广泛人群中的应用，并探索它们在NMBC治疗监测和管理中的潜在价值。

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（收稿日期：2024-04-18） （本文编辑：何玉勤）