温阳活血益肾方对糖尿病肾脏疾病蛋白尿疗效作用的理论机制探讨

摘 要：文章就温阳活血益肾方对糖尿病肾脏疾病蛋白尿的疗效作用，从方剂药物结构、证机分析、方证相应理论及方剂所含药物的药理作用等四个方面进行了探讨。温阳活血益肾方对糖尿病肾脏疾病蛋白尿发挥的疗效作用，具有中医理、法、方、药的理论基础；该方的辨证立法体现了证机结合和方证相应的理论和方法；方剂中所含中药的药理作用亦是本方减少蛋白尿的组方依据之一。

关键词：温阳活血益肾方；糖尿病肾脏疾病；蛋白尿；理论机制

中图分类号：R259 " " 文献标志码：A 文章编号：1671-0142（2024）06-0062-03

糖尿病肾脏疾病 （Diabetic Kidney Disease，DKD）是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病（End-Stage Renal Disease，ESRD）的首要原因，而蛋白尿是导致肾功能恶化的重要因素。普遍认为，DKD伴有蛋白尿临床较为棘手，且尿蛋白的控制效果影响着DKD的预后和转归。现代医学对DKD蛋白尿的治疗，主要通过饮食调节、血管紧张素转换酶抑制（Angiotensin-converting enzyme inhibitors ，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin receptor blocker ，ARB）类降压药或控制血糖、调整脂质、抗凝等方法药物治疗，具有一定成效，但蛋白尿反复出现，缠绵难消，左右着病情的轻重和迁延。近年来，人们期望从中医药角度寻求更好的控制DKD蛋白尿的有效方药。

温阳活血益肾方是我院长期治疗DKD蛋白尿的经验效方，前期临床研究表明，临床疗效肯定，与西医治疗配合使用，对控制尿蛋白有增效作用[1]；实验研究亦证实，该方具有控制尿蛋白、降糖、抗血栓、抗炎、调节免疫、改善肾功能的功效。

1 温阳活血益肾方组方结构及意义诠解

温阳活血益肾方为方亚祥主任治疗DKD应用多年的经验方，该方由经方苓桂术甘汤、五皮饮、五苓散组合化裁而成。方药组成为山药、生黄芪、茯苓、白术、桂枝、炙甘草、大腹皮、桑白皮、茯苓皮、生姜皮、猪苓、车前子、陈皮、川芎、怀牛膝、丹参、积雪草、地龙、水蛭、鬼箭羽、金樱子、熟地黄、山萸肉等。

该方以黄芪、山药为君药，黄芪健脾益气温阳，通利小便，且有散精达肺上润于口之职，亦有司其开阖有度涩精缩尿之效。清·张璐《本经逢原》曰：“黄芪性虽温补，而通调血脉，流行经络，可无碍于壅滞也”，故取黄芪既能补肾气，又能助肾气化，能通能补。山药益气健脾，补肾固精，与黄芪配合，补气温阳，健脾益肾。以茯苓、白术为臣，茯苓健脾、利水渗湿；金·张元素《医学启源》曰：“白术和中益气，温中……强脾胃，进饮食”，两药配合则可健脾而益肾，通过补水谷之精而充肾之精气。

该方取苓桂术甘汤意在温阳化饮，祛湿利水，取五皮饮旨在行气健脾利水，取五苓散功在增强化气利水，健脾祛湿。但五苓散原有泽泻，考虑避其肝、肾毒性之虞，故弃之。此外，以熟地滋阴补肾，配山萸肉以固肾涩精；与山药、金樱子相配，以健脾固肾。DKD久病入络必瘀，故以川芎、怀牛膝、丹参通经活络祛瘀，消炎利尿。清·张秉成《本草便读》有云“丹参，功同四物，能祛瘀生新……性平和而走血”， 川芎、怀牛膝、丹参三者联用，祛瘀通络，寓补于消，活血行气而祛瘀。方中再加地龙、水蛭，以达祛瘀通络利尿，且有辨病用药之意，对蛋白尿的治疗常收效“意外” [2]。另DKD多有湿瘀热胶结成毒，故投以鬼箭羽活血化瘀散结、积雪草清热解毒，二者又有抗肾纤维化之功。炙甘草为使药，能气血双补，阴阳并调。诸药并用，共奏温阳健脾益肾，活血化瘀，利水解毒之效。

2 DKD蛋白尿的发病机理

根据DKD蛋白尿之临床表现，属中医 “消瘅”“消渴”“肾消”及“水肿”“尿浊”等范畴，其病位主要在脾肾，病机总属本虚标实，本虚以气阴两虚为主，标实多见水湿、湿热、瘀毒等证候。病始为“消渴”，多见阴虚、湿热；病久则导致“肾消”，使脾不升清，运化无能，泌浊失职，或肾阳不足，封藏无权，精微下泄，从而形成“水肿”“尿浊”，出现蛋白尿。究其病理因素和病理变化，是为脾虚湿聚，水湿留滞，阴虚生热，湿热为患；湿热阻滞，气不行血，化生瘀血，且病久入络，亦可成瘀；湿邪蕴久化热，湿热蕴结，可成瘀毒，清浊不分，亦可积毒。可见，DKD蛋白尿的形成，是在气阴两虚之消渴的基础上，脾不化湿而水湿内聚或肾阳不足，通调失职而成水肿、湿热蕴结而瘀毒内生、泌浊失职而精微下泄或积久成毒导致肾损、蛋白尿。故曰DKD蛋白尿发病机制多为水湿、湿热、瘀毒互而为患，治疗当以温阳健脾益肾，活血化瘀，利水解毒。

3 温阳活血益肾方方证相应理论

“方证相应”是说立法处方的药物选用和治则方向与其疾病所表现的证候相应。DKD蛋白尿其病理因素多与水湿、湿热、瘀毒相关，而水湿、湿热、瘀毒又是DKD蛋白尿在发病过程中形成的病理产物，临床所表现的多为阳虚水泛、湿热蕴结、瘀毒内阻的复合证候。反之，其证候的确定，亦反映了DKD蛋白尿疾病发展中的病理过程和病机变化，因而处方药物的组合和治疗的方向则应针对阳虚、水湿、湿热、瘀毒等病理因素和病理产物以及相应的临床证候。温阳活血益肾方正是围绕这一病机变化的主轴，采取了温阳健脾益肾，活血化瘀，利水解毒的治疗原则。温阳健脾益肾，可以化湿利水消肿，升清降浊；活血化瘀，则能行血利水，疏通肾络；利水解毒，以促瘀毒而祛。可以看出，该方有补有泻，疏通而不伤正，补益而不留邪，且虚实同治，辨病辨证相合。因此，温阳活血益肾方对DKD蛋白尿的疗效作用与其组方结构的方证与其临床表现之病证相应的“方证相应”理论吻合相关。

4 组方药物的现代药理作用

一般认为，中医药发挥的疗效作用与辨证准确、组方药物结构的君、臣、佐、使配伍合理以及方证相应理论的正确运用等因素相关，然从现代中药药理学的角度来看，亦与其组方药物所含的有效组分等不同化合物成分所发挥的药理作用相关。就温阳活血益肾方中组方药物而言，有关能降低蛋白尿含量和延缓肾脏疾病进展等药理作用不乏报道。有研究表明，黄芪不仅对肾小球滤过膜分子屏障、电荷屏障有保护作用，尚可有效抑制肾脏中一氧化氮的合成，改善早期DKD患者低蛋白水肿现象，并促进体内蛋白质的合成，进一步提高血浆蛋白水平[3]。积雪草其中黄酮类成分具有较强的抗氧化作用，具有一定的免疫调节作用；积雪草苷合大黄素具有保护肾功能、延缓病程进展作用，能抑制炎性细胞因子TNF-α仅上调所致的肾局部C3过度产生的功效。此外，有报道地龙[4]能显著降低糖尿病肾病大鼠24h尿微量白蛋白水平，减轻肾小球硬化及肾小管损伤的程度，减少肾脏IV型胶原蛋白的表达，对肾脏有一定的保护作用。韩宇博[5]等通过对地龙体内提取物蚓激酶研究发现，蚓激酶可以干预人肾小球系膜细胞炎症因子分泌，降低高糖细胞培养液中血清肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白-1的含量，减缓DKD 患者肾脏纤维化。水蛭具有抗凝、抗炎作用，可减少尿蛋白的排泄，改善肾脏病理变化，对肾功能有一定的保护作用。国内外研究表明，水蛭中提取的天然水蛭素可以阻断 PARS/p38/NF-κB 途径并改善大鼠微循环[6]。 Pang[7]等发现水蛭素可能通过阻断RhoA/p38/NF-κB 信号通路抑制血管内皮生长因子表达，抑制糖尿病肾病大鼠的肾小球内皮细胞迁移和血管生成。鬼箭羽对早期糖尿病肾脏疾病具有较好的疗效，能减少肾小管上皮细胞外基质受体的表达、基质沉淀以及组织基质的合成；促进基质的降解；并能控制细胞粘附作用，减少粘连蛋白、纤维连接蛋白的合成和聚积；还可以通过抑制转化生长因子来明显减少24h尿蛋白定量以及肾小球尿红细胞计数、肌酐、尿素氮等指标含量。也有报道，金樱子有调节免疫、抗氧化、抗炎、抗血栓、保护肾脏等药理作用。研究发现，金樱子提取液作用于糖尿病肾病大鼠，通过抗氧化和抗炎作用，延缓或阻止DKD的发生发展。实验证明，金樱子及其提取物[8]可通过降低大鼠肾组织中血栓素A2 （ thromboxaneA2， TXA2） 含量，升高前列环素（ prostaglinI2，PGI2 ）水平，恢复TXA2 与 PGI2 平衡，改善肾脏血流动力学， 减少蛋白尿形成，保护肾功能。 丹参具有抗氧化应激、抗炎、抗血小板聚集、抗血栓、扩张血管等药理作用，临床上可用于肾衰竭等疾病。实验研究发现，丹参中的有效活性成分丹参多酚酸盐能够上调Podocin和 Nephrin蛋白的表达水平，从而保护足细胞的骨架结构，减少蛋白尿的发生，并通过下调Bax、上调Bcl-2蛋白的表达来抑制足细胞的凋亡过程，进而促进受损足细胞的修复，延缓糖尿病肾病大鼠的疾病进展[9]。可见，温阳活血益肾方中所含药物，不同程度上显示具有降低蛋白尿作用和保护肾功能的作用。因此，其方剂所含药物中的不同化合物及有效组分亦是该方对DKD蛋白尿发挥疗效作用的理论机制之一，这有待进一步深入探讨。

笔者采用温阳活血益肾方对72例DKD蛋白尿患者进行了临床疗效观察，显示了该方在治疗DKD蛋白尿、保护肾功能中的疗效作用和优势。笔者认为，此方对DKD蛋白尿发挥的疗效作用，是建立在中医的理、法、方、药的理论基础之上，其辨证立法体现了证机结合和方证相应的理论和方法，处方结构符合传统中药及方剂的功效理论，方剂所含中药的药理作用亦是发挥减少蛋白尿、保护肾功能等疗效作用的重要因素之一。

参考文献：

[1]方亚祥，武亚丹，张瑞林，等.温阳利水活血益肾方治疗脾肾阳虚型糖尿病肾病蛋白尿的疗效观察[J].泰州职业技术学院学报，2021，21（2）：67-70.

[2]武亚丹，程锦国.程锦国运用中满分消丸治疗膜性肾病经验介绍[J].新中医，2018，50（1）：188-190.

[3]马园园，王静，罗琼，等.黄芪总皂苷药理作用研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2020，22（7）：153-157.

[4]戈娜，李顺民，孙惠力，等.地龙对糖尿病肾病大鼠肾脏保护作用的研究[J].上海中医药杂志，2010，44（6）：103.

[5]韩宇博，冯天甜，田苗，等.地龙有效成分对高糖下HMC细胞炎症因子分泌影响[J].辽宁中医药大学学报，2021，23（20）：25-28.

[6]黄慧.基于p38 MAPK信号通路的水蛭有效成分及水蛭复方在增生性玻璃体视网膜病变中促进视网膜色素上皮细胞凋亡的研究[D].成都中医药大学，2022.

[7]Pang X，Zhang Y， Peng Z， et al. Hirudin reduces nephropathy microangiopathy in STZ-induced diabetes rats by inhibiting endothelial cell migration and angiogenesis[J]. Life Sci， 2020（255）：117779.

[8]罗俊华，姜辉，吴娜.金樱子对阿霉素肾病大鼠尿蛋白排泄的影响[J].当代医学，2013，19（10）： 27-28.

[9]郭明鑫，高圣柠，吴怡欢，等.基于内质网应激PERK/ATF4/CHOP信号通路探讨丹参多酚酸盐对膜性肾病大鼠足细胞凋亡的影响[J].江苏中医药，2024，56（9）：67-73.

（责任编辑 刘 红）

Discussion on the Theoretical Mechanism of the Proteinuria of Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction

for Diabetic Kidney Disease

WU Ya-dan， CHENG Meng， FANG Ya-xiang

（The Fourth People’s Hospital of Taizhou， Taizhou Jiangsu 225300， China）

Abstract： This article analyzed the therapeutic effect of Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction on proteinuria of diabetes kidney disease from four aspects： drug structure， syndrome mechanism analysis， corresponding theory of formula and syndrome， and pharmacological effect of drugs contained in the prescription. The therapeutic effect of Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction on proteinuria of diabetes kidney disease has the theoretical basis of TCM theory， method， prescription and medicine; The dialectical legislation of this decoction embodies the theory and methods of combining syndrome with mechanism and corresponding formula and syndrome. The pharmacological effects of traditional Chinese medicine contained in the formula are also one of the basis for reducing proteinuria.

Key words： Wen Yang Huo Xue Yi Shen Decoction; diabetic kidney disease; proteinuria; theoretical mechanism