胎盘巨噬细胞在妊娠期糖尿病中作用的研究进展

［摘要］妊娠期糖尿病（GDM）是妊娠期常见的合并症之一，患病率约15%且逐年升高，对母婴危害巨大。近期研究发现，胎盘巨噬细胞（HBCs）在母胎界面数量、功能、极化、生物活性方面的改变可能均与GDM的发病密切相关。本文系统总结了胎盘HBCs对GDM发生、发展的影响，并探讨其发生作用的分子机制，以期为该领域相关研究提供最新的科学依据。

［关键词］胎盘；胎盘巨噬细胞；Hofbauer细胞；妊娠期糖尿病

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.12.014

［中图分类号］R173［文献标识码］A" "［文章编号］1673-5293（2024）12-0094-05

［Abstract］ Gestational diabetes mellitus （GDM） is one of the common complications during pregnancy，with a prevalence rate of about 15% and increasing year by year，posing significant risks to both mother and child.Recent studies have found that changes in the number，function，polarization and bioactivity of placental macrophages （HBCs） at the maternalfetal interface may be closely related to the pathogenesis of GDM.This paper systematically reviews the impact of placental HBCs on the occurrence and progression of GDM and explores the molecular mechanisms underlying these effects，aiming to provide the latest scientific evidence for related research in this field.

［Key words］ placenta;placental macrophage;Hofbauer cell;gestational diabetes mellitus

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）为妊娠期发生和首次发现不同程度的糖耐量异常［1］，是以胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、糖耐受不良和慢性低度炎症为特征的产科疾病［2］。GDM使母儿面临多种危害，如剖宫产、心血管系统疾病、巨大儿、呼吸窘迫和早产等［34］。GDM患者糖代谢异常大多于产后能恢复正常，但未来发展为2型糖尿病的风险增加［5］。

既往研究表明，GDM发病机制是炎性因素起主导作用，尤其与胎盘中慢性低度炎症相关，而胎盘炎症又与胎盘巨噬细胞（Hofbauer cells，HBCs）有关［13，6］。在诱导GDM低级别慢性炎症反应的过程中，胎盘HBCs数量、功能、极化、生物活性方面的改变可能均与孕妇代谢紊乱和胰岛素敏感性变化有关［1］，但具体变化及机制不明。研究胎盘HBCs是如何介导GDM的发生发展的，这对深入了解GDM的发病机制及诊疗具有重要意义。然而，国内外该领域相关研究方兴未艾，故此，本综述就该主题展开讨论。

1胎盘巨噬细胞概述

1.1胎盘巨噬细胞定义和功能

母胎界面的巨噬细胞称为胎盘HBCs，是一种异质性免疫细胞，主要参与免疫调节［2，7］，在多种生理和病理致炎过程中发挥着重要作用，对妊娠进展和控制IR至关重要。整个妊娠期，其主要功能是参与炎症反应、免疫调节、加工呈递抗原、吞噬清除病原体、修复受损组织、维持组织稳态［8］。

1.2胎盘巨噬细胞分型和标志物

胎盘HBCs根据所受刺激的不同，可分为M1型（经典激活）和M2型（交替激活）两大类［9］，其在激活物、细胞因子分泌、表面标志物表达及功能方面略有区别［1，3，5，718］，见表1。

其中，促炎细胞因子TNFα由于具有阻断胰岛素信号传递和葡萄糖转运的作用，因此被认为是GDM的独立预测危险因素［1920］；IL1β能诱导胰岛β细胞凋亡，增加IR程度，使胰岛素敏感性进一步降低，并通过核因子κB（nuclear factor κB，NFκB）通路促进 IL6、IL8等炎症因子的释放，IL6和IL8进一步刺激胎盘HBCs，增加胎盘炎症反应，导致GDM病情恶化［3］。抗炎细胞因子如IL10可促进CD163的表达［18］，IL37最初被命名为IL1家族成员7（IL1F7），具有IL1家族的结构模式，是一种新型抗炎细胞因子，能抑制促炎细胞因子的表达［14］。

M2型胎盘HBCs根据功能的不同，进一步细分为M2a、M2b、M2c和M2d。它们在激活物、细胞因子分泌、表面标志物的表达方面略有差异［1112］，见表2。

近年来，Jing等［21］借助CCR2和CD11c把胎盘HBCs分为三种亚型，其中最丰富的是CCR2CD11cLO巨噬细胞（80%），其次是CCR2+CD11cHI巨噬细胞（10%～15%），最后是新蜕膜巨噬细胞群低丰度的CCR2CD11cHI（约5%）。CCR2+CD11cHI在体内是M1型巨噬细胞，CCR2CD11cLO和CCR2CD11cHI亚群则倾向于抗炎M2型巨噬细胞。这种分类易于检测出胎盘HBCsM1型和M2型巨噬细胞的百分比，可能有助于与炎症因子相关的妊娠疾病的研究。

2胎盘巨噬细胞数量和功能与GDM的关联性

妊娠微环境免疫稳态的变化和代谢紊乱与胎盘HBCs数量及功能状态密切相关［22］。但在与GDM有关的妊娠和代谢紊乱中，胎盘HBCs数量和功能与GDM的关联尚存在争议［2］。

2.1 M1型巨噬细胞数量和功能与GDM疾病进展的关联性

Yu等［6］研究报道，GDM组胎盘CD68+、CD14+细胞数量显著高于对照组，IL6、TNFα表达水平也高于对照组。Stirm等［23］研究结果显示，GDM患者胎盘CD68+细胞数量增加，IL6、IL8、TLR2表达增加。与对照组相比，IL6、CD68、CD14的表达在GDM组胎盘HBCs中升高［24］。Zhang等［20］采用ELISA研究发现IL6、IL8、IL1β、TNFα在GDM患者和健康孕妇之间存在显著差异。Yu等［14］qRTPCR结果显示，与非GDM组相比，GDM组胎盘IL1β、IL6、TNF的表达分别增加了1.7倍、1.4倍、1.3倍。Schliefsteiner等［13］观察到GDM组M1型HBCs标记物CD86的增加，IL1β和IL6的分泌呈增加趋势，但不显著。以上研究结果均提示，在妊娠合并GDM时，胎盘HBCs中M1型巨噬细胞积累增多，GDM患者胎盘处于炎症环境中，促炎细胞因子的增加可能会促进胎盘内炎症级联，从而加剧GDM患者的病情。

2.2 M2型巨噬细胞数量和功能与GDM疾病进展的关联性

CD163的表达与GDM的相关研究报道较多，主要结论为：与对照组相比，GDM组胎盘绒毛膜中HBCs的CD163表达丰度显著增加［18］。Bari等人［25］研究结果也显示GDM患者胎盘中CD163+细胞多于对照组。由此可见，胎盘HBCs具有高表达抗炎标志物CD163的特征，即CD163的表达与M2型（抗炎）巨噬细胞相关。Schliefsteiner等［13］研究结果显示，GDM组胎盘CD206和CD209表达明显高于对照组，表明当妊娠合并GDM时，胎盘HBCs仍能保持其抗炎、组织重塑的M2表型，从而减轻胎盘炎症反应，使得GDM患者及其子代能够免受胎盘低度炎症反应的伤害。然而，也有少数学者持反面意见：Yu等［14］研究发现，与非GDM组相比，GDM患者胎盘绒毛膜中IL37降低了49%。Wang等人［26］报道，与正常妊娠相比，GDM患者胎盘HBCs中IL37的水平降低，而IL37降低意味着胎盘HBCs向着促炎方向发展，有关M2型巨噬细胞数量和功能与GDM发病的关联仍需要进一步的深入研究。

2.3 M1、M2转化与GDM疾病进展的关联性

关于胎盘HBCsM1和M2亚型转化、生物学功能稳态改变导致的胎盘炎症状态改变是否影响GDM疾病的发展和转归，学界仍存在一定的争议。少数学者研究发现，胎盘HBCs以M1型促炎功能为主。Sisino等［27］研究发现，与对照组相比，GDM组胎盘M2型相关标志物CD209和IL10表达显著降低，CD163有持续下降的趋势，但不显著，而M1型标志物CD68、IL1β的表达显著增加，GDM患者胎盘HBCs由M2（抗炎）型转向M1（促炎）型。Pan等人［3］研究发现GDM组M1型HBCs浸润丰度显著高于对照组，而M2型HBCs在GDM组的浸润丰度较低，即妊娠合并GDM时，胎盘HBCs维持M1（促炎）表型。然而，绝大多数学者支持胎盘HBCs主要发挥M2型HBCs作用，具有抗炎性质的观点。M2型HBCs表达CD163、CD68、CD206和CD209等一系列清除受体，利于清除凋亡细胞、碎片并分泌IL10、TGFβ等抗炎细胞因子参与组织重塑和抑制免疫反应［8，1718］。Schliefsteiner 等［13］研究结果显示，从GDM分离的胎盘HBCs中，CD206和CD209等M2 型标记物表达显著增加，M1型标记物CD86仅有增加趋势（P=0.08），大量细胞因子、趋化因子和生长因子的分泌无变化。Barke等［18］研究表明，与对照组相比，GDM患者M2型HBCs的丰度较高，但M1型HBCs总量的百分比无改变，CD68表达无差异，M1/M2比值降低，胎盘HBCs由M1型转向M2型，具有显著抗炎表型。由此可见，尽管GDM患者胎盘HBCs处于高血糖、低级别炎症环境中，但仍能保持M2表型，发挥抗炎作用，减轻胎盘炎症反应，防止GDM患者病情恶化。

3 MicroRNA调控胎盘巨噬细胞极化与GDM疾病进展的关联性

MicroRNA（miRNA）是真核生物中一种非编码小RNA，是多种生理病理过程中的关键调控因子［28］，其在GDM中的作用受到越来越多的关注。miRNA不仅能通过调节胎盘免疫、胰腺β细胞功能、胰岛素敏感性和IR参与GDM发病［5，2829］，还参与微调巨噬细胞的基本功能，如吞噬、排出细胞、炎症、组织修复和肿瘤促进等［15］。大量文献报道，miR448、miR657、miR68695p、miR145等均可以调控胎盘HBCs极化从而参与GDM的发病［5，910，29］。

既往研究表明，TLR4是miR448在巨噬细胞中的潜在靶点，miR448的降低可能通过靶向TLR4参与LPS诱导的M1型HBCs极化［10］。RTPCR研究证实，与健康妊娠相比，GDM患者胎盘HBCs中miR657表达显著增加，IL37表达降低，miR657可靶向调控IL37，IL37与miR657呈负相关，促进M1型HBCs极化［26］。Wang等［29］研究发现，与对照组相比，GDM患者胎盘HBCs中miR657升高，当其过表达时，胎盘HBCs的增殖和迁移增加；IL12和TNFα的mRNA水平显著升高，Arginase1（精氨酸酶1）和CD206的mRNA水平显著降低。提示在胎盘HBCs中，miR657与IL12和TNFα的表达呈正相关，促进M1型HBCs极化。荧光素酶报告基因检测结果显示FAM46C（一种非典型多RNA聚合酶，是核苷酸转移酶折叠超家族的成员）是miR657的靶点，miR657能通过靶向FAM46C促进M1型HBCs极化［29］。由此可见，miR448与miR657能通过下调M2型HBCs标记物的表达、上调M1型HBCs标记物的表达从而促进M1型HBCs极化参与GDM的发病。

相反，Huang等人［9］研究报道，miR145下调IL16的表达，上调IL10的表达，从而促进M2型HBCs极化参与GDM的发病［9］。Wang等［5］进行体外5乙炔基2′脱氧尿苷（5Ethynyl2′deoxyuridine，EdU）和细胞计数试剂盒8（cell counting kit8，CCK8）实验，结果证实miR68695p不仅能通过靶向调节蛋白酪氨酸磷酸酶受体O（protein tyrosine phosphatase receptor O，PTPRO）抑制胎盘HBCs增殖，以及促进M2型HBCs极化从而显著抑制胎盘炎症反应，还可上调胎盘HBCs中CD206和Arg1的表达、下调HLADR和CD11c的表达来预防GDM患者的胎盘炎症反应。

综上所述，胎盘HBCs分泌的细胞因子能引发和介导胎盘炎症，且与GDM的发病和转归密切相关。妊娠合并GDM时，M1与M2处于失衡状态，对于胎盘HBCs维持何种表型，学术界争议不断。当以M1型HBCs为主时，促炎细胞因子分泌增加促进胎盘内炎症级联，使胎盘炎症反应加剧从而导致GDM患者病情恶化；若以M2型HBCs为主，则抗炎细胞因子分泌增加促使胎盘炎症反应减轻，具有延缓GDM患者病情进展的作用。此外，miRNA能通过调控胎盘HBCs的极化参与GDM发病，但相关研究报道较少。故此，未来的研究应该进一步探索miRNA调控胎盘HBCs极化参与GDM的发病机制。

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［专业责任编辑：冯 玲］

［中文编辑：郭乐倩；英文编辑：杨寅］

［收稿日期］2023-11-20

［基金项目］国家儿童健康与疾病临床医学研究中心临床医学研究一般项目（NCRCCHD2022GP17）；甘肃省自然科学基金（20JR10RA427、22JR11RA177）

［作者简介］李斐（1995—），女，在读硕士研究生，主要从事儿童保健研究。

［通讯作者］王燕侠，主任医师。