NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路在过敏性鼻炎中作用机制的研究进展

[摘要]"过敏性鼻炎是上呼吸道慢性炎症性疾病，鼻黏膜上皮损伤是过敏性鼻炎的重要病理事件，其可加重炎症等。最新研究强调，炎症小体在过敏性鼻炎中发挥关键作用，尤其是核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotide-binding"domain"leucine-rich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）/胱天蛋白酶-1（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase-1，caspase-1）/白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）信号通路。本文解析过敏性鼻炎中上皮屏障受损机制；详细阐述NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路的活化和调控机制，特别关注该信号通路在疾病上皮屏障破坏中的作用；并探讨其潜在治疗策略，旨在促进该信号通路在过敏性鼻炎及其他过敏性疾病研究及临床中的应用。

[关键词]"过敏性鼻炎；鼻黏膜；信号通路；作用机制；治疗

[中图分类号]"R765.21""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.35.031

在过敏性气道疾病中，鼻黏膜上皮是抵御有害病原体和空气中过敏原入侵的物理屏障，也参与免疫屏障的维持，在抗炎症反应方面发挥重要作用[1-2]。当炎症作用使鼻黏膜上皮屏障受损后，低下的防御能力将更有利于炎症介质穿透，促进炎症反应发生，导致过敏性鼻炎（allergic"rhinitis，AR）进一步恶化[3]。当前，即便已有白三烯受体拮抗剂、抗组胺药物、皮质类固醇及其搭配组合疗法和过敏原特异性免疫疗法，仍未能阻止AR发病率逐年上升的趋势[4-5]。

炎症小体是一类重要的固有免疫受体，可识别细胞内的病原体相关分子模式、损伤相关分子模式。其中，核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3（nucleotide-binding"domain"leucine-"ich"repeat"and"pyrin"domain-containing"receptor"3，NLRP3）炎症小体被广泛研究。在AR中，NLRP3/胱天蛋白酶-1（cysteinyl"aspartate"specific"proteinase-1，caspase-1）/白细胞介素（interleukin，IL）-1β信号通路的激活与鼻黏膜上皮受损密切相关。本文总结NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路在AR发病机制中的关键作用，尤其是对鼻黏膜上皮的影响，深入研究AR的发病机制，寻找更多AR的治疗方法。

1""NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路概述

炎症小体是一类模式识别受体，可识别细胞内病原体相关分子模式或损伤相关分子模式，是固有免疫的重要组成成分。NLRP3与凋亡相关斑点样蛋白、caspase-1组成高分子量蛋白复合体，即NLRP3炎症小体。NLRP3作为目前研究最广泛、最明确的一种炎症小体，其已被发现可在心血管、胃肠道、肺、肝等机体部位引发包括炎症在内的各种效应，进而导致损伤[6-9]。NLRP3炎症小体的激活机制包括离子通量（K+、Ca2+，CL–）[10-12]、线粒体功能障碍[13]、活性氧（reactive"oxygen"species，ROS）超载[14]和自噬[15-16]等。NLRP3激活后与病原体相关分子模式或损伤相关分子模式结合后招募下游凋亡相关斑点样蛋白，将无活性的前体caspase-1活化为有生物学功能的caspase-1。caspase-1可剪切焦孔素D（gasdermin"D，GSDMD），触发细胞焦亡，切割前体IL-1β，诱导IL-1β等相关炎症因子的成熟和释放，进而引起一系列炎症反应，参与疾病的发生发展过程[17]。Yang等[18]在AR患者和健康受试者的鼻腔灌洗液和下鼻甲黏膜样本中发现，caspase-1、IL-1β的产生在AR患者的鼻黏膜中增加，且NLRP3缺陷可显著抑制AR进展，减少AR小鼠的炎症反应和上皮细胞焦亡。Zhang等[19]通过构建AR"BALB/c小鼠模型证实，选择性NLRP3抑制剂MCC950可通过抑制NLRP3改善小鼠AR症状，并下调caspase-1、凋亡相关斑点样蛋白、IL-1β和IL-18的表达。

2""NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路引起上皮紧密连接蛋白表达异常

紧密连接是上皮细胞之间的连接结构，由紧密连接蛋白组成。紧密连接是上皮层具有较高完整性和正常屏障功能的必要保障[20]。NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路被过度激活时，释放的IL-1β等炎症因子通过紧密连接蛋白表达异常，影响上皮细胞间连接的稳定性和生物学功能。同时，上皮通透性被动增加使得细菌、病毒、过敏原等有害物质更易穿过上皮层，进入鼻黏膜下层组织引发炎症及其他反应，加重AR症状。因此，通过恢复紧密连接蛋白的表达，保护黏膜上皮屏障完整性被认为是治疗AR的有发展前途的方法之一[21]。

造成紧密连接蛋白异常表达的原因主要有3个。一是IL-1β等炎症因子可通过激活特定信号通路（如核因子κB信号通路），导致紧密连接蛋白表达下调或功能异常[22]。二是大量氧自由基和其他氧化物质的产生导致氧化应激，损伤紧密连接蛋白的结构，进而影响其生物学功能[23]。三是包括IL-1β在内的某些炎症介质可激活基质金属蛋白酶-7等，降解紧密连接蛋白结构，破坏上皮屏障[24]。第二点原因虽然与NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路无直接联系，但ROS的产生可显著激活NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路，增加AR的发生风险[25]。需要注意的是，上述研究实验材料均不是鼻黏膜上皮，有必要在未来研究中开展更加有针对性的AR相关研究。

3""NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路引起上皮细胞表达异常

3.1""上皮细胞凋亡减少

正常情况下，鼻黏膜上皮细胞凋亡可帮助维持组织稳态和修复。在AR中，由于NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路引起的过度免疫反应和炎症介质释放，鼻黏膜上皮细胞凋亡减少。研究表明AR患者鼻黏膜上皮细胞凋亡率较正常人群显著降低[26]。细胞凋亡的减少常导致鼻黏膜上皮细胞异常增殖和过度存活，导致鼻黏膜肥大，从而诱发鼻塞、腺体分泌过多和其他临床症状[27]。此外，细胞凋亡的减少还可导致上皮屏障受到破坏，过敏原易于进入，进一步加剧鼻黏膜的炎症反应。

3.2""上皮细胞焦亡增加

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是由GSDMD介导的细胞程序性坏死，属于一种天然免疫反应，在机体抗击感染中发挥重要作用。肝炎相关研究证实NLRP3炎症小体激活所介导的细胞焦亡在炎症反应的发生和恶化中起关键作用[28]。近年来，研究人员开始关注细胞焦亡在AR上皮细胞中的作用。研究人员在AR患者和AR小鼠中均监测到NLRP3、caspase-1、GSDMD和IL-1β蛋白的表达水平显著升高，其中GSDMD膜孔的形成还是引发IL-1β过度分泌的关键[29]。细胞焦亡的发生与NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路高度相关。从理论上讲，鼻黏膜细胞受到过敏原刺激后，NLRP3炎症小体启动caspase-1介导的焦亡蛋白的裂解激活，大量上皮细胞发生焦亡，从而触发细胞膜穿孔，引起细胞溶解、IL-1β等炎症因子的释放及其他物质的渗透[30]。这些事件引发炎症级联扩增反应，促进AR的发生发展。

4""炎症介质通过NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路破坏上皮屏障

炎症介质除由嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞等被激活的免疫细胞释放，还可在信号通路中被激活产生。在NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路中，下游因子IL-1β的表达达到一定水平后可促使上皮细胞释放肿瘤坏死因子-α等其他炎症介质，正反馈刺激其自身的产生和加工，推进炎症进展。然而，IL-1β具体的诱发和促炎机制仍不清楚，有待进一步研究[31]。此外，NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路中的NLRP3炎症小体还可使巨噬细胞发生焦亡裂解，向局部组织释放更多的炎症介质[32]。炎症介质破坏上皮屏障的机制是多方面的，从最基本的引起炎症、损伤组织，到破坏细胞间连接、激活蛋白酶损坏保护屏障、促进细胞程序性死亡等，这些机制的综合作用可加重上皮屏障受损，促进AR进程。

5""靶向NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路的AR治疗

NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路存在于多种全身炎症疾病中。在借鉴其他疾病治疗经验的同时，应考虑到不同疾病治疗的特异性。在AR的治疗中，有针对性地干预NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路，可降低不良反应的发生风险。

5.1""针对信号通路上游NLRP3炎症小体

不同阶段的多样机制导致NLRP3炎症小体的多层次激活，因此调节其活性对预防炎症性疾病和维持免疫稳态至关重要。2018年Xiao等[33]提出特定的NLRP3炎症小体抑制剂是过敏性疾病治疗的潜在策略。Xu等[34]研究发现E3泛素连接酶gp78通过抑制NLRP3的寡聚化和亚细胞易位抑制其活性。MCC950、CY09、CCDC50等是已确认的对NLRP3炎症小体具有特异性作用的化合物，但目前缺乏其安全性和有效性的临床试验研究，上述化合物应用于临床治疗仍面临诸多挑战[35-36]。此外，敲除相关基因也可抑制NLRP3炎症小体。caspase-1抑制剂可从多角度有效抑制炎症，有望改善过敏性反应进展[37]。

5.2""针对信号通路下游IL-1β炎症因子

一方面，可通过直接干预IL-1β抑制其活性。工程融合蛋白rilonacept作为IL-1陷阱，在治疗心包炎中取得显著疗效[38]。另一方面，抑制IL-1受体也可抑制其活性。研究表明在支气管上皮细胞中应用IL-1受体拮抗剂可显著降低促炎因子的表达[39]。因此，未来可考虑将类似方法应用于鼻黏膜上皮细胞，减轻炎症反应并维护上皮屏障的完整性。

6""小结与展望

深入研究AR的发病机制并寻找新的潜在治疗靶点始终是该领域的重要科学问题之一。当传统炎症反应研究和治疗方法遇到瓶颈时，可考虑从保护上皮屏障完整性角度入手。维持上皮屏障的正常功能可在一定程度上抑制炎症进展，进而改善AR症状。本文聚焦于较新且备受关注的NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路，明确该信号通路与上皮屏障之间的相关性。结合其他相关疾病已有的研究结论，认为将其作为未来AR治疗发展方向具有较高的可行性。对NLRP3/caspase-1/IL-1β信号通路的探索还有许多潜在可能。未来，还会发现更多与AR发病机制相关的信号通路，探究更多针对特定病因的潜在靶点，为AR的基础研究和临床治疗提供广阔前景。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–09–07）

（修回日期：2024–10–09）