间充质干细胞治疗自身免疫性疾病的研究进展

[摘" "要]" "自身免疫性疾病（autoimmune diseases， AIDs）是一类发病机制复杂的慢性疾病，机体免疫稳态失衡与其发生发展密切相关。间充质干细胞（mesenchymal stem cells， MSCs）是一类多功能成体干细胞，具有自我更新和分化成各种细胞类型的能力，在免疫调节和组织损伤修复中发挥重要作用，近年来MSCs在治疗AIDs领域得到了广泛关注。本文就近年来MSCs对AIDs治疗中的研究进展进行综述。

[关键词]" "间充质干细胞；自身免疫性疾病；免疫调节

[中图分类号]" "R593.2" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）04-0375-04

Research progress of mesenchymal stem cells in the treatment of autoimmune diseases

[Abstract]" "Autoimmune diseases（AIDs） are a series of chronic diseases with complex pathogenesis. The imbalance of immune homeostasis is closely related to its occurrence and development. Mesenchymal stem cells（MSCs） are a kind of multifunctional stem cells， which have the ability to self-renew and differentiate into various cell types， play an important role in immune modulation and tissue damage repair. In recent years， MSCs have received extensive attention in the treatment of AIDs. This article reviews the recent advances of MSCs in the treatment of AIDs.

[Key words]" "mesenchymal stem cells; autoimmune diseases; immune modulation

自身免疫性疾病（autoimmune diseases， AIDs）是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的一类疾病，常见的包括系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）、神经免疫性疾病、糖尿病（diabetes mellitus， DM）、炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）、川崎病（Kawasaki disease， KD）等[1]。目前临床治疗多数依靠免疫抑制剂和新型生物制剂，但长时间用药也带给大部分患者较大不良反应，如增加了感染的风险、引起机体抵抗力下降等，更有部分患者治疗效果不佳的同时还面临着巨大的经济负担。间充质干细胞（mesenchymal stem cells， MSCs）作为一种具有不断自我更新、低免疫原性、多向分化潜能的成体干细胞[2-3]，因其特殊的免疫调节机制为AIDs的诊治带来了新的曙光[4]，也为替代传统的药物治疗开辟了新的方向，本文将对近年来MSCs治疗AIDs的研究进展进行综述。

1" "MSCs的概述

1.1" "MSCs的生物学特性" "目前认为MSCs是一类具有纤维细胞纺锤样结构、可体外诱导分化成骨、脂肪、软骨等其他谱系、同时不表达主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex， MHC）Ⅱ并表现特有的免疫调节特性的一类成体干细胞，尽管目前作用机制尚未明确，但细胞间相互接触及通过分泌可溶性因子可能是MSCs介导其免疫特性的关键原因[5]。

1.2" "MSCs的免疫调节机制" "MSCs可能主要通过与受体细胞、免疫细胞间等相互作用及旁分泌作用介导免疫反应的平衡，下调机体炎症反应从而减轻组织炎症性损伤。其具体机制可能有：（1）MSCs的归巢特性：当机体缺血、缺氧、损伤时，机体内或者外源性MSCs具有向损伤部位优势分布的特质，归巢是MSCs安全有效地应用于临床的关键。（2）MSCs通过细胞-细胞接触介导免疫调节作用；MSCs的表面分子形成了较为复杂的分子网络，从而调控T细胞、B细胞、自然杀伤（natural killer， NK）细胞、树突状细胞（dendritic cell， DC）等多种细胞的激活及功能，进而对其产生调控作用。（3）MSCs通过旁分泌多种因子，发挥抑制细胞凋亡、抗炎症反应等机制参与免疫调节[6-7]。

2" "MSCs在免疫性疾病中的研究进展

2.1" "MSCs在治疗SLE中的研究进展" "SLE是一种多脏器、多系统损害的AIDs，其特征主要是机体中免疫细胞异常激活，产生大量自身抗体及免疫复合物在机体内沉积从而导致组织和多种器官损伤。其中狼疮性肾炎（lupus nephritis， LN）是SLE最严重的并发症，预后往往不佳[8]。研究[9-10]表明，MSCs一方面可以通过调控T细胞、B细胞等免疫细胞的自噬能力，抑制其增殖和DC细胞的分化，同时产生抗炎细胞因子，如TGF-β1等，诱导产生更多的Treg细胞，从而增强SLE患者的免疫抑制能力；另一方面，MSCs衍生的外泌体可以通过诱导巨噬细胞极化、调控T细胞等方式改善LN的预后。国内外多项临床试验[11-13]中，通过对重症LN患者行MSCs移植后的长期随访发现，患者的生存率及临床症状得到了明显好转。一项对21例难治性SLE患者进行脐带来源的MSCs移植治疗后行6个月的临床随访研究[14]发现，11例患者SLE疾病活动度评分（systemiclupus erythematosous disease activity index， SLEDAI）显著下降，需行肾脏透析的2例LN患者24 h尿蛋白水平明显下降，余患者的SLEDAI评分也部分缓解。因此，MSCs移植有望成为SLE的一种全新的治疗手段。

2.2" "MSCs在治疗RA中的研究进展" "RA是由T细胞介导，伴有B细胞、细胞因子、凋亡、蛋白酶参与等多种因素的免疫性疾病，常伴有关节畸形，影响生活质量[15]，因此治疗主要是通过改善机体的免疫失调减缓关节炎症的进展。

MSCs对同种异体T淋巴细胞具有免疫调节作用，能在免疫应答的背景下抑制T细胞分化为其他细胞亚群，减少由细胞因子刺激导致的T淋巴细胞增殖和变化[16]。动物实验[17]也发现MSCs治疗可以通过调节细胞因子的表达，改善RA的病理变化。目前发现脐带来源的MSCs细胞表面MHCⅠ表达较低，MHCⅡ不表达，因其具有更低的免疫原性而拥有更大的应用优势。L.M.WANG等[18]随访结果表明人脐带间充质干细胞（human umbilical cord mesenchymal stem cells， Huc-MSCs）与改善病情抗风湿药物（disease-modifying anti-rheumatic drugs， DMARDs）治疗可更有效地改善活动期RA症状，临床获益持久。而后的数年内再次通过对招募的64例18～64岁的RA患者进行了为期1年和3年的随访，发现治疗后1年和3年的血沉、CRP、类风湿因子（rheumatoid factor， RF）和治疗后3年的抗环瓜氢酸肽CCP抗体也均低于治疗前（Plt;0.05）。因此，Huc-MSCs可成为RA患者安全、有效、可行的治疗选择。

2.3" "MSCs在治疗神经免疫性疾病中的研究进展" "神经免疫性疾病是指发生在神经系统的免疫性疾病，常见的有多发性硬化症（multiple sclerosis， MS）、自体免疫性脑炎（autoimmune encephalitis， AE）等，目前认为与环境易感因素及各种应激环境相关，临床可表现为精神行为异常、反复癫痫发作或是认知障碍等，临床致死率、致残率极高，随着干细胞在免疫性疾病中的研究日益进展，神经免疫性疾病也逐渐受到重视。

2.3.1" "MS" "MS是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘病变，目前认为是由于自身反应性T淋巴细胞穿过血脑屏障，在中枢神经系统分泌炎症介质，导致少突胶质细胞破坏并形成多个斑块，阻断神经冲动，从而出现运动无力、麻痹、感觉异常等症状。研究[19]发现，一方面MSCs移植可以通过抑制活化的T细胞，使其从Th1表型转变为Th2表型进行免疫调节；另一方面MSCs移植可使损伤髓鞘修复，促进髓鞘的新生。N.H.RIORDAN等[20]通过对纳入的20例MS受试者在7 d内进行7次干细胞输注，并评估其治疗后1个月和1年的疗效，发现静脉输注Huc-MSCs相对安全，同时MS的行走、上肢身体功能及磁共振表现均得到改善，提示Huc-MSCs的临床应用具有一定可行性。基于血脑屏障的特殊性，最新的一项研究[21]通过反复鞘内注射MSCs衍生的神经祖细胞的方式治疗进展性MS，同时进行长期安全性和有效性评价。结果发现，治疗期间并未出现长期不良事件。患者的脑脊液生物标志物分析显示趋化因子配体2等炎性分子显著减少；同时患儿的扩展残疾状态量表和定时25英尺步行时间也持续改善，这可能是MSCs治疗MS的机制之一。

2.3.2" "AE" "AE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，多见于儿童及青少年，临床症状多以精神行为异常、癫痫发作等多灶或弥漫性脑损害较为常见，以免疫支持治疗为主[22]。已有研究[23]表明，通过对AE的实验动物模型中进行MSCs输注治疗或鼻内给药，发现两种给药方式均可减轻中枢神经系统的炎性浸润情况，起到保护神经作用，但目前还尚无相关临床实验。

2.4" "Huc-MSCs在治疗DM中的研究进展" "DM以高血糖为特征的代谢性疾病，临床最常见DM有两种，即1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus， T1DM），2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus， T2DM）[24-25]。目前认为MSCs治疗糖尿病机制可能主要通过保护胰岛β细胞及促进β细胞再生、改善胰岛素抵抗、诱导分化为胰岛素分泌细胞3个方面改善DM及其并发症。动物实验[26]已证明，尾静脉注射MSCs可以改善db/db小鼠的糖脂代谢，降低小鼠的高血糖及胰岛素抵抗。更有研究[27]表明接受脐带来源的MSCs治疗的T1DM患者胰岛β细胞功能明显得到改善。同时对接受MSCs输注治疗后的T2DM患者临床试验的安全和有效性进行了长达6个月的随访，发现MSCs治疗组安全性和耐受性良好，同时提高了T2DM患者体内的调节性T细胞数量，改善了免疫微环境[28]。因此，干细胞疗法因其免疫调节和再生能力以恢复β细胞数量和功能而被认为是治疗T1DM和T2DM的一种有前途的策略。

2.5" "MSCs在治疗IBD中的研究进展" "IBD是一种持续性的慢性免疫性疾病，其特征在于破坏性胃肠道感染，常规治疗似乎并不能改变患者的临床结局，因此研究人员正试图确定和开发新的和更有效的治疗方法，以避免长期使用药物的不良反应[29]。研究[30]表明，MSCs可通过定植、分化于肠道黏膜表面，促进组织修复与再生，改善肠道微环境，促进微血管重建，调节炎症因子，抑制免疫应答来治疗溃疡性结肠炎，但其具体信号传导通路尚不清楚。J.ZHANG等[31]通过使用MSCs治疗难治性IBD，治疗过程及后续随访过程中并未出现排斥反应及与MSCs输注有关的严重不良反应，患者肠道炎症明显好转，但具体机制还有待进一步阐明。MSCs未来有可能成为IBD、特别是难治性或合并肛瘘的IBD治疗的新方向和新选择。

2.6" "MSCs在治疗KD中的研究进展" "KD是一种急性全身性系统性血管炎性疾病，其中冠状动脉损害是KD最严重的并发症。如何降低KD冠状动脉异常的发生率一直以来是研究的重点。R.UCHIMURA等[32]将脂肪来源的MSCs输注入经白色念珠菌水溶性成分诱导造模的KD小鼠后，发现小鼠心脏炎症被显著抑制，明显提高了小鼠存活率。随着研究的深入，T.CHEN等[33]发现脐带来源的MSCs治疗在减轻KD小鼠冠状动脉血管炎的同时还可调节血管内皮中CD54及CD105的表达进一步改善血管内皮的功能，这为KD的MSCs提供了新的理论依据。

3" "小" " " 结

MSCs具有损伤趋化和多向分化潜能，组织修复及调节机体免疫反应等功能，在临床多种疾病中拥有着相当广阔的应用前景；由于干细胞疗法仍存在道德和伦理限制，同时在人体的免疫调控机制也极为复杂，但目前仍具有一定的临床应用局限性，MSCs对不同免疫性疾病的调控机制尚未完全明确，仍需进一步的临床研究及随访。相信随着医学研究和科研技术的不断发展，干细胞疗法可为人们提供更多的帮助和选择。

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