间充质干细胞治疗放射性肠损伤研究进展

许文

【摘要】 放射性肠损伤属于急性放射病的一种，也是腹部肿瘤采用放射治疗后导致的严重并发症之一，当前临床上对于放射性肠损伤尚无有效措施进行治疗。因此，研究出全新的防治策略，可使患者的预后得以有效改善，生活质量得以有效提高。间充质干细胞属成体多能干细胞，试验药理学研究结果显示，间充质干细胞能够对放射性肠损伤进行有效治疗。本文就对放射性肠损伤采用间充质干细胞进行治疗的效果及间充质干细胞发挥疗效的机制的研究进展进行综述。

【关键词】 间充质干细胞； 放射性肠损伤； 生物疗法

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.6.093 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）06-0163-02

随着科技水平的不断提高，当前核能技术不只应用于军事上，在其他很多生活领域，比如科研、医疗、工农业生产等都得到了有效应用[1]。当人体受到核辐射时，会导致机体出现放射性损伤。尤其是恶性肿瘤患者，进行放射治疗，效果较好且花费较低，临床应用率高。有关研究表明，患有癌症的患者在其疾病治疗过程中，需要采取放射治疗的患者比例超过70%[2]。在采用放射治疗的过程中，由于受到射线的照射，机体必定会受到损害，形成放射性损伤[3]。由放射性损伤导致的并发症中，放射性胃肠病十分常见，占所有并发症发生数量的80%左右[4]。由于人体肠黏膜上皮生长代谢十分活跃，因此对于受到的电离辐射，所表现出的敏感性也最高，这也导致放射性损伤中最为主要的受损部位就是肠道。

1 间充质干细胞的特点

间充质干细胞属于成体多能干细胞，其来源十分广泛，同时很容易在体外对其进行分离、培养、扩增，增殖潜能十分巨大，间充质干细胞能够分化为多种类型的细胞；能够对多种细胞因子进行分泌，从而对多种免疫细胞进行调节；并且间充质干细胞还能向损伤组织迁移归巢[5]。国际细胞移植学会对间充质干细胞的定义为：可黏附于塑料培养皿上贴壁生长，具备分化为软骨细胞、成骨细胞，以及脂肪细胞的能力，细胞表面抗原表型CD14或CD11b，CD19或CD79α、CD34、CD45和HLA-DR为阴性，CD73、CD90和CD105为阳性[6]。

2 放射性肠损伤

2.1 放射性肠损伤起因及相应症状

放射性肠损伤属于急性放射病，导致其发生的主要原因为腹腔、盆腔，以及腹膜后的恶性肿瘤，在采用放射治疗，或遭受意外辐射后引发。放射性肠损伤的基本病变为胃肠道损伤，主要临床症状为严重腹泻，频繁呕吐和水电解质代谢出现紊乱，放射性肠损伤的病程分为3个阶段，分别是初期、假愈期以及极期。Scolapio等[7]研究结果表明，因腹部或盆腔肿瘤，行放射治疗的患者，在治疗期间，几乎全部患者都会出现胃肠道症状，尤其是腹泻症状，较为明显。该类患者发生急性放射性肠炎的几率为20%～70%。发生慢性放射性肠炎的几率也超过15%。

2.2 放射性肠损伤的发病机制

当前虽然临床上发生放射性肠损伤的病例数量较多，对于其出现的病理表现已经十分了解，但由于其发病机制十分复杂，因此尚无统一定论[8]。有研究表明，在放射性肠损伤发生的过程中，NF-kB信号通路及P53均参与其中[9]。将消化道上皮细胞的P53基因进行选择性敲除，或者是将NK-kB信号通路进行选择性阻断，就会导致数量众多的非凋亡细胞发生死亡，同时也十分容易造成小鼠发生放射性肠道损伤，从而加快其死亡进度。Peak等通过研究提出，这2条通路之间也存在着紧密的联系，在P53发挥诱导作用的细胞凋亡过程中，NF-kB发挥着重要的作用。此外也有研究提出，在肠辐射发生的早期阶段，胰蛋白酶激活受体2也发挥着重要的作用，胰蛋白酶激活受体2拮抗剂可使辐射治疗造成的肠道损伤减轻[10]。

由于受到辐射伤害，会导致机体的免疫细胞数量明显减少，这会导致肠道放射损伤加剧，同时将肠道感觉神经进行切除，也会导致相应后果。Frisby等[11]通过研究发现，在将试验小鼠进行8.0 Gy全身照射后，小鼠体内的中性粒细胞、肠黏膜巨噬细胞及B、T淋巴细胞的数量相较照射前明显减少。在将照射剂量加大后，小鼠的部分上皮内淋巴细胞，会发生变性以及坏死，由此导致小鼠的肠上皮所具有的屏障功能得以削弱。还有研究表明，如果机体内的炎症因子，比如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α出现大量分泌时，机体的肠损伤发生率就会大大提高。总之，导致放射性肠损伤得以发生、发展的主要因素即机体内的炎症细胞因子失衡，靶细胞出现损伤。

2.3 放射性肠损伤的治疗现状

當前临床上对放射性肠损伤进行治疗的主要措施为支持疗法，包括补液、输血，调整电解质，使用抗生素，或其他对症治疗方法，但取得的效果却较为有限。有研究对肠道放射损伤采用蜂蜜、白术参苓复方提取物进行治疗，证实白术参苓复方，能够对辐射后的小肠上皮细胞增殖具有很好的促进作用，能够使小鼠的存活率得以有效提高。当前也有研究认为腹腔镜外科手术可用于放射性肠损伤治疗，但疗效尚未得到证实[12]。

3 放射性肠损伤治疗中应用间充质干细胞的效果

当前，间充质干细胞的一系列分离、增殖技术已经较为成熟，在体外，对间充质干细胞进行有效诱导，可使其分化成为多种细胞，从而对多种损伤组织进行修复，改善其结构和功能，已广泛用于缺血性心脏病，退行性骨关节病等病症治疗中。有相关报道提出，间充质干细胞可对辐射导致的皮肤、肺及胃肠道损伤组织进行良好修复[13]。

放射性肠损伤作为重要的适应证，经动物试验，结果显示具有较好疗效。究其原因，首先间充质干细胞属免疫赦免细胞，故不会与移植体发生排斥，从而对其疗效的发挥起到了保障，且间充质干细胞能够对组织进行有效修复。Sun等[14]通过对辐射损伤的狒狒输注间充质干细胞进行治疗，结果显示狒狒胃肠道中的间充质干细胞植入量最多，提示间充质干细胞能够作用于辐射损伤的肠道组织。

4 间充质干细胞治疗放射性肠损伤的作用机制

首先，间充质干细胞所具有的免疫调节作用很强。一方面能够对多种免疫细胞的活性起到抑制作用，另一方面能够通过分泌作用，产生多种细胞因子，从而与肿瘤坏死因子共同发生反应，对γ干扰素、肿瘤坏死因子α等的产生进行有效抑制，对IL-4、IL-10进行分泌，从而对炎症介质进行有效抑制。此外，间充质干细胞可通过自身所具有的分化作用，旁分泌，以及启动内源性修复等机制，对组织进行修复[15]。对间充质干细胞进行移植后，其能够发生归巢，作用于受损伤的部位，受到刺激因子的作用，间充质干细胞会进行分化，形成功能性肠上皮细胞，从而将组织进行修复。综上所述，间充质干细胞对急性放射损伤进行治疗的机制可能为：（1）间充质干细胞可发生归巢，直至损伤组织部位，然后在体内发生诱导分化，形成特定的细胞类型。（2）间充质干细胞可对损伤部位的干细胞增殖、分化进行激活，从而修复损伤组织。（3）间充质干细胞可进行分泌，产生多种细胞因子，对机体的免疫功能进行调节，同时对机体的组织进行修复，使其结构和功能得以改善[16]。

5 总结

间充质干细胞在多项临床治疗及临床前医学研究中发挥着重要的作用[17-19]。然而当前对于间充质干细胞所具有的组织修复作用还不够全面，仅仅是停留在心、脑、肝肾等实质器官，对于空腔器官，比如肠、胃等的研究十分少，并且当前对于间充质干细胞的治疗作用机制尚无统一定论。加之对于间充质干细胞的研究多局限于动物试验，与临床应用相距甚远，因此如何更好地对间充质干细胞进行利用，从而将其对放射性疾病的治疗效果提升，尤其是对于临床上较为常见的放射性肠损伤，仍是急需研究的课题。

参考文献

[1]孙瑞婷，王华，吴祖泽.间充质干细胞治疗放射性肠损伤研究进展[J].中国药理学与毒理学杂志，2013，6（29）：1049-1053.

[2]杨超，张晓梅，宫媛，等.间充质干细胞移植对放射性肠损伤修复作用的试验研究[J].生物化学与生物物理进展，2013，3（36）：249-254.

[3]杨超，戴为民，陈海旭，等.骨髓来源的间充质干细胞在放射性胃肠综合征治疗中的应用前景[J].中国科学：生命科学，2013，11（12）：909-914.

[4]黄颖秋.间充质干细胞在消化系统疾病治疗中的应用进展[J].世界华人消化杂志，2015，17（25）：2688-2696.

[5]周欣，方小燕，李陶，等.基因修饰间充质干细胞在疾病治疗中的进展[J].公共卫生与预防医学，2015，4（31）：67-70.

[6]叶丹，程惠华.骨髓间充质干细胞治疗放射性肺损伤的研究进展[J].临床肿瘤学杂志，2011，12（25）：1139-1141.

[7] Scolapio J S，Ukleja A，Burnes J U，et al.Outcome of patients with ra-diation enteritis treated with home parenteral nutrition[J].Am

J Gastroenterol，2002，9（7）： 662-666.

[8] Linard C，Ropenga A，Vozenin B M C，et al.Abdominal irradia-tion increases inflammatory cytokine expression and activates NF-kappa B in rat ileal muscularis layer[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2003，28（5）： G556-G565.

[9] Gavazzi C，Bhoori S，Lovullo S，et al.Role of home parenteral nutri-tion in chronic radiation enteritis[J].Am J Gastroenterol，2006，10（1）：374-379.

[10] Vidal A，de la Cuerda C，Luis E J，et al.Chronic radiation enter-itis after ovarian canner：from home parenteral nutrition to oral diet[J].Clin Nutr，2006，25（2）：701-704.

[11] Frisby C L，Fraser R J，Schirmer M B，et al.Roles of muscarinic recep-tor subtypes in small intestinal motor dysfunction in acute radiationenteritis[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2007，29（3）：G121-G127.

[12] Semont A，Francois S，Mouiseddine M，et al.Mesenchymal stemcells increase self-renewal of small intestinal epithelium and accel-erate structural recovery after radiation injury[J].Adv Exp Med Bi-ol，2006，585（1）：19-30.

[13] Wang J，Boerma M，Fu Q，et al.Significance of endothelial dysfunc-tion in the pathogenesis of early and delayed rediation enteropathy[J].World

J Gastroenterol，2007，13（22）：3047-3055.

[14] Sun Q，Ming L，Thomas S M，et al.PUMA mediates EGFR tyrosinekinase inhibitor-induced apoptosis in head and neck cancer cells[J].Oncogene，2009，28（2）：2348-2357.

[15] Kirsch D G，Santiago P M，di Tomaso E，et al.p53 Controls radiation-induced gastrointestinal syndrome in mice independent of apop-tosis[J].Science，2010，327（55）：593-596.

[16] Perkins N D，Gilmore T D.Good cop，bad cop：the diferent faces of NF-kappa B[J].Cell Death Differ，2006，13（5）：759-772.

[17]張锷，卢先州，张树友.间充质干细胞在放射性肠损伤治疗中的应用前景[J].社区医学杂志，2015，13（2）：65-67.

[18]常鹏宇，崔爽，曲雅勤.间充质干细胞修复放射性肠损伤的机制探讨[J].中华放射医学与防护杂志，2013，33（5）：565-568.

[19]林若飞.干细胞治疗放射性肠道损伤的研究进展[J].医学综述，2010，16（23）：3571-3574.

（收稿日期：2016-10-30）