骨质疏松症发病机制及中医药干预的研究进展

【摘 要】 通过检索骨质疏松症发病机制及中医药干预的最新文献，探究骨质疏松症的发病机制。骨质疏松的核心发病机制是各种致病因素作用于骨重建过程，因此以骨重建发生机制为重点探讨部分。临床上中医药干预骨质疏松症疗效显著，从补肾壮骨、健脾益气及活血通络的三大治法的临床辨证及其中药有效活性成分深入探讨中医药干预的研究进展。

【关键词】 骨质疏松症；骨稳态；骨重建；发病机制；中医药；研究进展；综述

骨质疏松症（osteoporosis，OP）主要特征为骨骼结构强度下降、骨量减少、骨骼微结构破坏、骨脆性增加，以及骨折风险提高。骨重建在机体骨骼发育过程中起着至关重要的作用。骨重建是修复微骨折和维持骨量的协调过程。骨重建过程中的不平衡强调了OP的发生机制，骨重建是一个紧密耦合的过程：骨吸收先于骨形成，使得骨质量动态维持在稳定状态，这个过程中受到激素、环境和营养等因素的影响。随着中医治未病的发展，防治OP也是中医骨伤科的临床研究重点之一，且临床疗效显著，更兼具有多层次、不良反应较小、可支持患者症状还未达手术指标前的保守治疗中稳定持续保障基本生活质量的优点。现就OP发病机制及其中医药干预进行综述，旨在为OP的基础研究及临床治疗提供新思路。

1 骨重建发生机制

1.1 骨重建过程 OP是由正常骨重建不平衡引起，参与骨重建的主要细胞类型是破骨细胞（OC）和成骨细胞（OB），OC和OB形成骨重建单元。在过去的十年中，骨细胞也成为一个关键的调节因子。OC是来自单核细胞谱系的多核细胞，其分化依赖于靶向核转录因子-κB（NF-κB）的受体激活剂（RANK）及其配体（RANKL）。OB从间充质干细胞谱系分化而来，受多种信号通路如Wnt/

β-连环蛋白和骨形态发生蛋白（BMP）的调节［1］。骨细胞是包裹在矿化骨内多功能和动态的星状细胞，能够整合激素和机械信号，并将它们传递给骨和远处组织中的效应细胞，通过整合协调OC和OB的分化和功能的机械信号及激素信号调节骨稳态分子的主要来源［2］。它们充当骨内的机械传感器，并在骨稳态中发挥关键的调节作用，通过调节骨重建单元指导和协调修复。骨重建周期包括5个连续的阶段：激活、吸收、逆转、形成和终止［3］。激活阶段，在OB和骨衬里细胞的细胞表面上诱导未知的触发信号，提供骨重建开始的位置，在此OC被募集并融合形成成熟的OC；在随后的再吸收阶段，OC通过创造酸性微环境溶解无机基质，并用特定的酶降解有机基质；接下来是逆转期，随着骨吸收的完成，OC发生凋亡，巨噬细胞样逆转细胞迁移至吸收的腔隙并清除OC留下的碎屑；随后，OB被召集到吸收陷窝中以合成新的骨基质，然后在形成阶段将其矿化以填充吸收陷窝；一旦矿化完成，OB经历凋亡，转变为骨衬里细胞，或者被埋在骨基质中，并最终在终止阶段分化为骨细胞，保持静止的骨表面环境，直到下一波重塑开始［4］。

1.2 调节骨重建的因素

1.2.1 激素调节 人体中的激素调节对维持骨稳态至关重要。大多数患有OP的绝经后女性都有与雌激素缺乏相关的骨丢失，快速的骨丢失是由于骨转换的增加以及骨吸收和骨形成之间的不平衡，雌激素的缺乏会改变雌激素靶基因的表达，增加白细胞介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）的分泌。雌激素与雌激素受体结合，促进骨保护素（OPG）的表达，抑制RANKL的作用，从而抑制OC形成和骨吸收活性，并上调BMP信号以促进间充质干细胞从前OB分化为OB，而不是脂肪细胞［5］。而在最近的一项横断面研究中，发现外周敏感性降低（游离三碘甲状腺原氨酸/游离甲状腺激素和外周脱碘酶活性总和降低）和中枢敏感性降低（促甲状腺激素指数、促甲状腺素抵抗指数、甲状腺反馈分位数指数和参数化的甲状腺反馈分位数指数增加），即甲状腺激素敏感性受损与老年甲状腺功能正常个体的OP和骨折相关，甲状腺机能亢进增加骨吸收，导致高骨转换状态，加快骨丢失［6］。研究表明，甲状腺功能亢进是继发性OP和代谢性骨病以及临床骨折的重要原因［7］。糖皮质激素（GCs）是对压力和昼夜节律做出反应的类固醇激素，而药物GCs是使用最广泛的抗炎药，皮质类固醇诱导的内源性或外源性GCs过量是GCs OP的最常见原因［8］，GCs以细胞类型特异性的方式调节骨稳态，包括免疫细胞、骨细胞和基质细胞，它们都受到GCs的关键调节［9］。EAPP等［10］研究表明，当小鼠全面消除内源性GCs作用时，骨折愈合显著受损，在这些小鼠模型中，骨折后的早期全身和局部免疫反应显著增加，在骨痂形成过程中，软骨向骨的转化受到干扰，这项研究表明内源性GCs在骨重建的所有阶段都起着至关重要的作用；然而，过量外源性和内源性GCs对甲状旁腺激素分泌的动力学有显著影响，紧张性甲状旁腺激素释放减少，脉冲性甲状旁腺激素释放增加导致上述高骨转换状态［11］，同时抑制下丘脑-垂体-性腺轴、生长激素/胰岛素样生长因子1轴导致雌激素和生长激素分泌减少从而间接影响骨形成过程，最终导致软骨向骨的转化受损、新形成骨的质量和结构降低以及骨折骨痂的生物力学特性差，产生负面影响［12］。

1.2.2 营养和环境因素 营养和环境因素影响骨量。人体99%的钙储存在骨骼中［13］，摄入足够的钙对维持骨量和强度至关重要。这也有赖于维生素D的充足摄入和激活，促进肠道钙的有效吸收。活性维生素D还通过与骨细胞中的维生素D受体结合调节骨重塑，从而直接促进骨健康［14］。除了其在骨骼健康中的重要作用之外，以离子钙形式存在的钙在许多生理功能中是至关重要的，包括神经元功能、肌肉收缩、凝血和细胞内信号传导。当这些功能受到损害时，生物体就无法生存。因此，在低循环钙的情况下，骨经历增加的再吸收，以便为这些维持生命的功能提供循环钙离子。这主要是通过甲状旁腺激素实现的，其刺激骨吸收并增加活性维生素D的肾形成以增加钙吸收。相反，降钙素是钙的负性调节激素［15］，由甲状腺C细胞分泌，降钙素抑制肠对钙的吸收，促进肾对钙的排泄，并抑制骨吸收，从而降低血钙水平。肠道菌群是最近发现的容易被忽视的影响OP的因素［15］，肠道菌群能够改变黏膜厚度和渗透性，从而有利于蛋白质、矿物质和维生素的吸收分布；肠道菌群还可以通过炎症、免疫和激素水平等因素影响骨形成或骨吸收，对OP的发生、发展起重要作用。

1.3 分子机制 骨吸收阶段中RANKL/RANK/OPG是研究最多的信号通路之一，在由骨细胞分泌后，RANKL与OC上的RANKL特异性受体RANK结合［16］，OPG是RANKL的诱饵受体，通过与RANK竞争，可以拮抗RANKL的活性，以调节它们的分化和活化；然后，通过募集肿瘤坏死因子受体相关因子-6激活磷脂酰肌醇3-激酶/磷酸化蛋白激酶B、NF-κB或丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号，进一步激活转录因子。如激活蛋白-1、NF-κB和活化T细胞核因子-1［17］以调节OC的功能，富含亮氨酸的G蛋白偶联受体4通过与RANK结合抑制RANKL/RANK信号通路。在骨形成阶段中，OC分泌OPG以抑制RANKL信号［18］，并在用IL-1或TNF-α诱导后释放巨噬细胞集落刺激因子或IL-6以促进OC前体的分化；Wnt与低密度脂蛋白受体相关蛋白或卷曲受体结合［19］，诱导β-连环蛋白转位入核，并激活osterix和Runt相关转录因子2（Runx2）的表达，以调节OC的促进、活化和成熟，BMP促进下游Smad蛋白磷酸化［20］，激活osterix和Runx2的表达。Jagged和delta样蛋白与Notch通路结合［21］，诱导Notch的胞内结构域易位进入细胞核，并激活osterix和Runx2的表达；OC分泌的骨质抑制Wnt与OB结合。在骨髓间充质干细胞中，Hedgehog通路与受体Patched和Smoothened结合［22］，并激活转位到细胞核中的转录因子GLIS，从而上调Runx2的表达，促进间充质干细胞分化为OB。

2 中医药干预的研究现状

2.1 OP中医机制研究现状与辨证论治 OP属中医学“骨痿”“骨痹”范畴。肌肉-骨骼之间的协调合作是保证人体生命活动的前提，且与OP的发生、发展有着密切关系。袁丽丽等［23］研究结合西医学根据中医阴阳理论划分，OB属阴，OB的骨形成是阴成形作用的表达，由气转化为有形物质；OC属阳，OC的骨吸收表现为阳化气作用，从有形物质转化为气。两者通过对立制约，互根互用，消长平衡，交感互藏，相互转化，此为“阳化气，阴成形”影响骨环境的阴阳平衡［24］。阴阳失调则导致疾病发生。中医学认为，肾虚是OP发生的根本，并与脾虚、肝肾阴虚和血瘀有关。中医药防治原发性OP专家共识将OP分为肾阳虚证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、肾虚血瘀证、脾胃虚弱证和血瘀气滞证6个证型［25］，然其根本在肾。由于他脏的异常进而影响到肾主骨的功能，所以治疗以补肾壮骨为主，兼疏泄肝脏、补益脾土，脾土、肝血生化有源，肾则技巧出焉。瘀血作为一种病理因素，不仅会导致气行不畅引发气机失调，还会引发水液代谢紊乱，治法应兼顾活血化瘀、除经络之邪［26］。中医药以“治未病”“辨证论治”等整体观为指导思想，结合未病先防、既病防变、瘥后防复三个层面，形成了补肾壮骨、健脾益气及活血通络的三大治法［27］。

2.1.1 补肾壮骨法 《备急千金要方·骨极》亦云：“骨极者，主肾也。肾应骨，骨与肾合……若肾病则骨极……以冬壬癸日中邪伤风，为肾风。风历骨，故曰骨极。”［28］中医学认为，肾精不足、骨髓乏源则发生“骨痿”，因此，治疗骨科相关疾病以补肾健骨为主。金晓波［29］研究分析补肾壮骨汤治疗OP脊柱骨折，结果显示，补肾壮骨法中药能够对骨微结构进行优化，使骨质量和骨矿含量增加，加快修复速度；并对骨吸收进行抑制，还可以使骨转化率下降。苏辉等［30］使用补肾壮骨方干预去卵巢OP模型大鼠骨代谢及骨密度的变化，结果证实，补肾壮骨方低、中、高剂量组较其余3组BMP-2相对表达量均显著增加，骨密度、大鼠骨体积比、骨表面积/组织体积的比值、骨小梁数明显增加，具有良好的改善骨微结构的作用。马驰等［31］在补肾壮骨汤治疗OP的临床效果评估中发现，研究组血清骨钙素以及血清钙骨代谢指标高于常规组，碱性磷酸酶低于常规组，能够显著增加骨密度，优化骨代谢，疗效确切。

2.1.2 补肾健脾法 《素问·痿论篇》指出：“脾主身之肌肉。”肾脾二脏互为先后天之本，先天之精需要后天之精的资助，脾的运化功能失常则清阳不升，水谷精微布散乏力，致气血津液生化大多无源，导致骨痿的发生。张坚东［32］研究补肾健脾汤治疗原发性OP发现，观察组总有效率、骨密度、钙、胰岛素样生长因子水平高于对照组，疗效显著。陆红日等［33］通过观察补肾健脾活血方治疗老年OP疗效发现，观察组TNF-α、生长分化因子15、骨钙素N段中分子片段、Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊系列、Ⅰ型前胶原氨基端延长肽水平均显著低于对照组，可显著降低血清炎性因子水平，改善骨代谢。邸贵鑫等［34］研究发现，干预后各含药组CXC趋化因子受体4蛋白含量比较依次为：补肾健脾组 > 补肾阳组 > 补肾阴组 > 健脾组，与正常组和诱导液组以及其他中药组比较，补肾健脾组矿化结节数目最多，且体积也比其他组大，证实肾虚是OP发病根本，脾虚是OP发病关键，治疗应该注重补肾健脾。

2.1.3 补肾活血通络法 肾虚日久会致脾虚，而脾虚日久则致气血无以化生，气虚又会致血瘀，若机体有血瘀发生，则影响钙、铁、磷等营养物质通过哈佛氏系统进入骨骼，骨骼不能吸收养分，进而导致OP的发生。章晓云等［35］通过益肾固疏方对肾虚血瘀型老年性OP患者进行干预发现，治疗

3个月后的血清骨钙素、骨桥素、Ⅰ型胶原交联C-末端肽及抗酒石酸酸性磷酸酶水平均较治疗前明显改善，可有效提升患者骨密度，改善骨代谢标志物水平，缓解腰背疼痛、腰膝酸软、下肢痿软等临床症状。赵敏等［36］研究表明，补肾活血汤联合依降钙素通过抑制OC的活性、促进骨质向骨形成方向重塑进而提高患者的骨密度，疗效显著。麦文秀等［37］在补肾活血汤防治OP的作用机制研究中证实，通过抑制活化的Toll样受体4与下游的髓样分化因子88结合，从而抑制NF-κB信号介导炎症因子TNF-α、IL-1、IL-6等的过度表达，减少机体的炎症损伤以防治OP。

2.2 中药有效活性成分 近年来研究发现，中药治疗OP的主要活性成分包括黄酮类、苷类、二萜类等化合物［38］。黄酮类化合物有淫羊藿苷、槲皮素、木犀草素、山柰酚、柚皮苷、黄酮苷、大豆苷元、染料木黄酮、橙皮苷、芹菜素、杨梅素等，它们具有抗炎、抗氧化、抗癌的特性，以及有助于刺激骨形成的能力。研究结果表明，黄酮类化合物对MAPK、NF-κB、Wnt/β-连环蛋白和BMP-2/SMAD信号通路和凋亡通路的作用导致对骨重塑的影响［39］。此外，这些多酚调节血管生成，降低炎性细胞因子的水平，并在清除活性氧簇中发挥重要作用。近年来，对淫羊藿苷防治OP的研究较多，近期许多研究证实其具有较强的抗OP活性［40］。薛春阳等［41］研究表明，淫羊藿苷在体外有抑制OC分化及噬骨能力，且在相对无毒的pH范围内增强背根神经节神经元的活性，抑制背根神经节中降钙素基因相关肽的表达，并可抑制背根神经节中瞬时受体电位香草酸亚型1离子通道的表达。木犀草素、槲皮素、山柰酚是自然界广泛存在的天然黄酮醇类化合物，具有雌激素样作用，可抑制骨吸收和促进骨形成。有研究显示，木犀草素、槲皮素和山柰酚等药物成分影响JMJD2B蛋白表达通过去甲基化雌激素受体基因启动子区的H3K9位点三甲基化状态提高雌激素受体靶基因的表达［42-43］，调控组蛋白甲基化修饰及OP相关靶点，促进骨髓间充质干细胞的成骨分化，达到防治OP的作用。柚皮苷属于骨碎补、化橘红、枳壳的有效提取物，具备有分子结构清晰、相对分子质量小、易于提纯等特点，且骨碎补为总黄酮类混合物的一种［44］。实验研究证明，柚皮苷可通过促进Ｔ细胞释放IL-4抑制RANKL诱导的OC生成和OC的骨吸收，减少骨量流失［45］。松果菊苷是从肉苁蓉、玄参、地黄等中药提取的一种苯乙醇苷类化合物［46］。刘静静等［47］通过HPLC测定方法发现济川煎中的松果菊苷含量为0.72～7.02 mg·g-1；且有实验研究显示松果菊苷可以通过抑制NF-κB信号通路，减弱OC活性，改善OP模型小鼠骨量丢失［48］。雷公藤内酯又被称为雷公藤甲素，是从雷公藤中提取鉴定出来的环氧二萜内酯化合物。陈俊泽等［49］通过建立大鼠老年性OP模型发现，TRACP-5b染色显示雷公藤酯内醇减少了体内OC的数量，通过抑制OC生成进而对老年性OP有保护作用。

3 小 结

近年来，因社会结构逐渐改变，OP成为临床上的常见疾病。如何有效防治OP一直是国内外研究的热门话题，其确切发病机制仍在深入研究当中，其防治策略也在进一步更新。对OP发生机制及其影响因素做出的总结和举例，并通过大量的临床试验研究阐述了其最新研究进展，纳入多种单一植物药的有效活性成分影响OP机制的研究，且中药不良反应小，适合长期应用，尤其对于疾病的预防有着不可估量的价值。但目前的研究结果认可度尚低，且纳入标准较为参差不齐，在长期使用或大剂量使用中药时，仍需进一步深入研究其药理及其毒性机制，以阐明潜在的安全性问题，确保安全性和有效性。

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收稿日期：2024-03-15；修回日期：2024-04-28