系统性红斑狼疮病人疲劳与维生素D相关性及干预的研究进展

Research progress on association between fatigue and vitamin D and interventions in patients with systemic lupus erythematosus

LI Yuwei¹， MIAO Huali^2*， BAI Li'na³， WANG Sa³， ZHANG Dandan³

1.School of Nursing， Shanxi University of Chinese Medicine， Shanxi 030619 China；2.The Third Hospital of Shanxi Medical University（Shanxi Bethune Hospital， Shanxi Academy of Medical Sciences， Tongji Shanxi Hospital）; 3. School of Nursing， Shanxi Medical University

*Corresponding Author MIAO Huali， E⁃mail：mhl180@sina.com

Keywords systemic lupus erythematosus; vitamin D; fatigue; mechanism of action; review

摘要通过对系统性红斑狼疮病人疲劳的现状、维生素D与疲劳发生的关联、作用机制及干预方案进行综述，指出医护人员应重点关注系统性红斑狼疮病人的疲劳及维生素D缺乏情况，对病人的疲劳进行早期维生素D的补充干预，以期改善病人的疲劳现状，提高病人的生活质量。

关键词系统性红斑狼疮；维生素D；疲劳；作用机制；综述

doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.21.015

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是炎症过度、免疫反应和组织损伤，可累及多个器官和系统^[1]。近年来，尽管SLE的治疗手段在不断进步，但疲劳仍是最为突出和困扰病人的主要症状之一。疲劳指疲倦感较强，表现为机体精力不足、反复疲惫感等症状^[2]。SLE病人不仅要面对疾病带来的体象改变、复发风险、终身治疗及经济负担，还要承受家庭中无形的压力。在生理和心理的双重压力下，病人更容易产生疲劳。有研究显示，SLE病人的疲劳发生率高于其他慢性病病人^[3]。疲劳不仅会影响SLE病人的日常生活， 还会对病人的情绪、认知产生负面影响，严重损害了病人的生活质量和身心健康。维生素D是一种固醇类激素，在机体的免疫调节中发挥重要作用，维生素D对许多与SLE相关的免疫异常具有抑制作用，包括免疫反应的下调和活化B细胞的增殖^[4]。疲劳作为SLE病人的常见症状，与维生素D缺乏密切相关。研究表明，维生素D缺乏是SLE病人疲劳的触发因素^[5]，与不缺乏维生素D的SLE病人相比，维生素D缺乏的SLE病人更易产生疲劳感。目前，国外对维生素D与SLE病人疲劳的关系研究逐步深入，而我国关于维生素D对SLE病人疲劳的关联、作用机制、干预方案等研究相对较少。因此，深入探究维生素D与SLE病人疲劳的关系对改善病人的疲劳具有重要意义。现对维生素D和SLE病人疲劳的相关性研究进行综述，旨在为改善SLE病人的疲劳症状提供依据。

1 SLE病人疲劳的现况

疲劳作为SLE病人的主要症状，严重影响了病人的生理和心理状况。SLE病人疲劳的特点是身体易倦、乏力、虚弱等，且通过休息不能完全缓解^[6]。研究显示，即使SLE病人的疾病活动度为轻度，疲劳也会影响67%～70%病人的日常生活^[7]。印度一项对处于疾病缓解期的126例女性SLE病人的调查显示，即使在疾病缓解期仍有18.3%的病人感到明显疲劳，从而导致病人的生理功能下降，严重影响病人的生活质量^[8]。值得注意的是，有研究显示，SLE女性病人疲劳的发生率是男性病人的2倍^[9]，可能与女性体内激素的变化及特殊的生理条件导致女性比男性更容易产生压力、抑郁等负性情绪有关。一项关于SLE女性病人的横断面研究中发现，77%的女性SLE病人有疲劳感产生，且疲劳与病人的疾病活动度、年龄、压力、抑郁存在显著相关性^[10]，这与Azizoddin等^[11]的研究结果一致。此外，有研究指出，抑郁和认知功能障碍是SLE病人最常见的精神表现，且与疲劳相关^[12]，但具体机制有待进一步研究。一项队列研究表明，有76%的病人存在严重疲劳，且疲劳的发生可能与认知功能障碍有关，犬尿氨酸代谢途径在认知功能中具有一定的作用，犬尿氨酸会激活免疫反应的一部分上调，而通过犬尿氨酸代谢途径的色氨酸代谢增多可能会导致中枢疲劳^[13]。总的来说，SLE病人的疲劳是一种复杂的多因素症状，其发生率高且难以预测，与日常疲劳有所不同，经过睡眠不能减轻，容易导致病人产生焦虑、抑郁、社交困难等问题。

2 SLE病人疲劳与维生素D的相关性

维生素D除可调节机体钙、磷代谢外，还对免疫细胞的生长、增殖和凋亡起作用^[8]，因此对SLE的病理生理也具有调节作用。由于SLE病人长期使用糖皮质激素和钙调磷酸酶抑制剂等药物，导致维生素D受体功能下降^[14]，病人体内的维生素D水平降低，而维生素D水平降低可能会引起SLE病人产生疲劳。一项横断面研究表明，维生素水平<10 ng/mL的SLE病人比维生素D水平>10 ng/mL的SLE病人更容易感到疲劳，且病人的血清25⁃羟基维生素D[25（OH）D]水平变化与疲劳呈负相关，病人口服维生素D后，血清25⁃羟基维生素D水平显著增高，病人的疲劳程度明显改善^[15]。先前研究表明，维生素D在调节先天免疫和适应性免疫方面具有潜在作用，这是由于免疫细胞可以表达维生素D受体，包括抗原呈递细胞、T细胞和B细胞^[16]，而维生素D的主要来源是通过紫外线照射获得的，由于SLE病人长期避免阳光，因此病人体内缺乏维生素D，而维生素D缺乏可能是SLE病人产生疲劳的重要影响因素。Yap等^[16]的研究发现，超过50%的SLE病人认为疲劳是他们最严重的致残症状，病人自评疲劳评分与低维生素D水平有关，而补充维生素D有助于降低疾病活动度，并可以减少炎症和氧化应激，改善机体免疫调节功能，从而减轻病人的疲劳。随访结果显示，维生素D水平提高后，病人的自评疲劳评分显著降低。越来越多的研究表明，维生素D不足在女性SLE病人中非常普遍，与维生素D水平正常的女性SLE病人相比，未补充维生素D的女性SLE病人表现出更多的疲劳^[17]。一项关于地中海地区女性SLE病人的横断面研究发现，疲劳与病人体内维生素D不足有关，有87.5%的女性病人每天从饮食中摄入维生素D，6个月后观察到疲劳评分显著降低^[18]。综上所述，维生素D水平降低可能会导致SLE病人的疲劳程度增加，尽管维生素D不足的SLE病人疲劳发生率高，但需要更长的随访时间和更大的人群来进一步证实观察结果。

3 维生素D对SLE病人疲劳的作用机制

3.1 炎症级联反应机制

研究发现，维生素D可能会影响炎症级联反应中各种成分的表达，其中肿瘤坏死因子⁃α（TNF⁃α）是构成急性期反应并引发全身炎症的关键细胞因子，人体注射TNF⁃α会引起嗜睡反应^[19]。25（OH）D是维生素D的活性功能代谢物，通过与维生素D受体（VDR）结合并改变靶基因的转录速率来发挥作用，这些基因的蛋白质产物执行维生素D的功能，其中包括调节免疫系统。维生素D缺乏会导致机体血清25（OH）D水平降低，而25（OH）D水平和血清中TNF⁃α水平呈负相关^[20]，因此，机体TNF⁃α水平升高，从而诱发嗜睡反应，导致SLE病人出现疲劳感。

3.2 核因子κB作用机制

研究显示，维生素D缺乏可能会引发核因子κB（NF⁃κB）的上调，进而导致疲劳，这也与NF⁃KB的表达增加有关^[21]。NF⁃κB是一种关键的转录因子，在各种免疫、生理和病理反应中至关重要^[22]。NF⁃κB激活时会刺激各种促进睡眠物质的生成，如TNF⁃α和神经生长因子，这些转录因子可在下丘脑和皮层内通过睡眠剥夺得到激活。实验表明，注射NF⁃κB抑制剂可抑制非快速眼动睡眠和白介素（IL⁃1β）的睡眠诱导作用^[23]。因此，维生素D缺乏可导致NF⁃κB被激活，从而增强睡眠反应，过度睡眠会使病人感到疲劳。

3.3 抗N⁃甲基⁃D⁃天冬氨酸受体（NMDAR）抗体作用机制

研究表明，NMDAR存在于SLE病人神经元细胞中，在调节突触可塑性和记忆中发挥重要作用^[24]，同时在小鼠模型中发现，抗NMDAR抗体可能会引起神经元细胞死亡，从而导致认知障碍和情绪障碍^[25]。Shu等^[26]的研究指出，抗NMDAR脑炎病人的血清25（OH）D水平降低，研究组血清中的维生素D水平明显低于对照组，抗NMDAR脑炎是一种自身免疫性疾病，其症状通常表现为疲劳和各种神经精神症状。因此，SLE病人维生素D缺乏可能导致抗NMDAR抗体介导的神经损伤，进而引发病人出现疲劳症状。

4 维生素D对SLE病人疲劳的干预研究

4.1 营养干预

目前普遍认为，营养干预是SLE病人补充维生素D安全有效的方式，维生素D可以从包括强化乳制品和多脂鱼在内的食物中获得有限的量^[27]。维生素D具有良好的免疫调节作用，包括先天和适应性免疫系统的免疫稳定性，如Th1CD4^＋细胞和细胞因子的减少、调节T细胞的增加、树突状细胞分化的抑制，以及活化B细胞的增殖^[28]，可通过改善SLE病人的免疫调节从而缓解病人的疲劳症状。根据国际建议，维生素D补充摄入量20～25 μg/d或每个月1 250 μg对大多数人是安全的^[29]。一项随机对照试验结果显示，试验组每周补充维生素D 5万IU，6个月后病人的25（OH）D水平高于对照组，且试验组中70%的病人25（OH）D水平>30 ng/mL，病人自觉疲劳评分有明显改善，其中改善最显著的是社会生活相关性疲劳^[30]。除此之外，该研究证明了补充维生素D可改善SLE病人的疾病活动度，但其作用机制尚不清楚。研究指出，机体骨骼中存在维生素D受体^[31]，维生素D缺乏会导致2型肌纤维减少，近端肌肉疲劳或无力。维生素D治疗可以增强病人的肌肉功能，从而改善病人的疲劳程度。Zheng等^[32]的研究表明，维生素D缺乏可能在SLE的发病和进展中起重要作用，而补充高剂量维生素D可以改善由维生素D介导的肌肉疲劳，从而降低病人的疲劳感。研究指出，女性SLE病人身体肌肉群力量较弱，身体功能下降，疲劳程度更高，而疲劳与肌肉力量以及身体功能有关^[33]。补充维生素D可以有效加强肌肉力量以及身体功能，有助于缓解病人的疲劳。Stockton等^[34]关于女性SLE病人的研究中，探讨了女性SLE病人疲劳和肌肉力量、身体功能之间关系。与对照组相比，女性SLE病人的疲劳程度更高，身体功能表现更差，这与年龄、体质指数（BMI）和体力活动水平有关。在补充足够维生素D的情况下，女性SLE病人的疲劳感有所减轻。由此可见，维生素D的营养干预对缓解SLE病人的疲劳程度具有重要意义，因此，医护人员应定期对SLE病人进行营养评估，重点关注病人的维生素D水平，并通过制作宣传手册或健康宣教等方式来指导病人补充维生素D，以改善疲劳症状。

4.2 运动干预

运动干预作为一种非药物疗法，对减轻SLE病人的疲劳有一定益处。现有科学证据表明，SLE病人主要运动类型是“经典”有氧运动（主要是步行或骑自行车）和肌肉力量阻力训练^[35]。研究表明，有氧运动可增加线粒体的生物能量，减少氧化应激，提高机体维生素D的吸收和利用，促进维生素D的新陈代谢^[36]。因此，有氧运动可有效减轻SLE病人的疲劳，增强身体素质和改善与健康相关的生活质量。O'dwyer等^[37]在SLE病人运动的分析研究中发现，SLE病人的心血管容量较低，肌肉力量减弱，从而导致病人不愿意运动，而适当的运动干预对SLE病人是有益且安全的，有氧运动计划改善了病人的有氧运动能力，促进维生素D的吸收、利用和转化，而且不良反应很少。与此同时，一项队列研究中，基于有氧运动的干预后，SLE病人的疲劳和身体健康都得到有效改善^[38]。有研究显示，肌肉力量阻力训练可以提高机体的肌肉力量，增加线粒体含量，并通过多种机制改善肌少症^[39]，维生素D干预会产生生物效应，增强运动训练的生理适应能力，增加肌肉力量，可以减轻疲劳并增加活力。Defi等^[40]的研究显示，肌肉力量阻力训练可以提高SLE病人的能量水平、功能状态和肌肉力量，补充维生素D联合运动训练可增加肢体力量从而缓解SLE病人的疲劳症状。Welford等^[41]的研究也显示，维生素D状态与肌肉减少症的标志物有关，即肌肉质量、力量和功能。阻力运动训练联合维生素D干预可改善病人的心肺功能，增加肌肉力量，减轻疲劳。总体而言，运动干预可以促进维生素D的吸收与利用，改善线粒体功能，增强机体肌肉力量，对减轻SLE病人的疲劳感有积极的作用，并且不会对疾病活动度产生不利影响，但目前关于SLE病人运动的最佳锻炼方案仍不清楚，且病人运动的频率、强度、时间等尚无特定标准。因此，建议临床医护人员采用多模式方法，并根据SLE病人的疲劳程度及运动耐受情况制定个性化的护理方案。

5 小结及展望

近年来，维生素D在自身免疫疾病中的作用得到了证实，关于维生素D与SLE疲劳的相关研究日益增多，虽然维生素D在缓解SLE病人疲劳方面有明显成效，但仍有一些问题有待进一步研究。1）关于SLE病人疲劳与维生素D的相关性研究多为单中心、小样本的研究，缺乏在不同地区、种族、年龄、性别病人中的大样本、多中心、长时间的临床研究与试验；2）目前，国内外关于维生素D与SLE病人疲劳的关系大部分是横断面研究，而补充维生素D以减轻病人疲劳症状的随机对照试验较少，缺乏大样本的随机对照研究；3）当前补充维生素D缓解SLE病人疲劳的干预方法较单一，建议未来构建更加完整、系统、联合的干预方案对SLE病人的疲劳状况进行干预。同时，医护人员需早期筛查与识别SLE病人的疲劳与维生素D缺乏症状，及时采用有效的健康教育来提高病人和家属的认知水平及干预效果，深入研究并探索有效的干预方案，以期有效缓解病人的疲劳症状，进而全面提升病人的身心健康及总体生活质量。

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（本文编辑崔晓芳）

基金项目山西省卫生健康委科研项目，编号：2022149；山西白求恩医院科研项目，编号：2022YH10

作者简介李雨蔚，护士，硕士研究生在读

通讯作者苗华丽，E⁃mail：mhl180@sina.com

引用信息李雨蔚，苗华丽，白丽娜，等.系统性红斑狼疮病人疲劳与维生素D相关性及干预的研究进展[J].护理研究，2024，38（21）：3857⁃3861.