基于数据挖掘探讨2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的中医用药规律

摘要：目的 利用“中医传承辅助平台（V2.5）”挖掘中医药治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的用药规律，探索新组方为临床治疗提供思路。方法 检索建库至2023年10月31日期间中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）中与中医药治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病相关的文献，将数据整理后录入“中医传承辅助平台（V2.5）”，通过建立独立的数据库对录入数据进行归纳与分析，挖掘用药规律。结果 筛选出处方81首，涉及药物137味；使用频次排在前10位的是丹参、柴胡、黄芪、山楂、黄连、白术、茯苓、泽泻、白芍、郁金；药性多以寒、温、平为主，药味多苦甘辛，使用药物主要归脾、肝、胃经；并通过层次聚类分析挖掘出6个核心组合以及3个可能具有潜在临床价值的新组方。结论 临床治疗2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的治法以“健脾行气，活血利湿”为主，使用频次最高的药物为丹参，药性多寒，药味以苦味为主，使用药物主要归脾经，挖掘结果为新处方的研发提供了一定的参考依据。

关键词：中医药；2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病；数据挖掘；用药规律

中图分类号：R587.1

文献标志码：A

文章编号：1007-2349（2024）10-0022-07

Exploration of TCM Prescription Patterns for Type 2 Diabetes Mellitus Complicated

with Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Based on Data Mining

XIE Ju， PENG Si-han， LIU Ya， XIE Chun-guang

（Chengdu University of Traditional Chinese Medicine， Chengdu 610072， China）

【Abstract】Objective： To investigate TCM prescription Patterns in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） using the “Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （V2.5）” to provide novel insights for clinical treatment. Methods： Relevant literature on TCM treatments for T2DM complicated by NAFLD was retrieved from the China National Knowledge Infrastructure （CNKI）， VIP Database， and WanFang Data Knowledge Service Platform， covering publications from the inception to October 31， 2023. The extracted data were organized and input into the “Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System （V2.5）.” An independent database was constructed， and the data were subjected to analysis to identify the medic307794af8dbb9f279d497f6ec433200861039ef2b4cd196c6b5d6379b8c4f22eation rule of TCM prescriptions. Results： A total of 81 prescriptions， incorporating 137 herbs， were selected. The top 10 most frequently utilized herbs included Salvia， Bupleurum， Astragalus， Crataegus， Coptis， Atractylodes， Poria， Alisma， Paeonia， and Curcuma. The herbs were predominantly cold， warm， and neutral in nature， with bitter， sweet， and pungent flavors. The most commonly targeted meridians were the spleen， liver， and stomach. Through hierarchical clustering analysis， six core herb combinations and three potentially valuable new prescriptions were identified. Conclusion： The primary therapeutic strategy for T2DM complicated by NAFLD in TCM centers on “strengthening the spleen， regulating qi， promoting blood circulation， and eliminating dampness.” Salvia emerged as the most frequently employed herb， with the majority of the herbs being cold and bitter， and the spleen meridian being the most frequently targeted. These findings offer valuable insights for the development of new therapeutic prescriptions.

【Key words】Traditional Chinese Medicine; Type 2 Diabetes Mellitus Complicated with Non-alcoholic Fatty Liver Disease; Data Mining; Prescription patterns

近年来，在饮食结构、生活方式的转变以及人口老龄化加剧等因素的影响下，我国糖尿病患病人数逐年攀升，且更加趋向于年轻化。糖尿病患者中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率占比高达90%^［1］。糖尿病作为一种代谢性疾病，除胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足为主外，尤其以脂质代谢紊乱为表现^［2］。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD）是T2DM患者临床上常见的合并症，2型糖尿病中约有20.9%的患者合并有非酒精性脂肪性肝病^［3］。NAFLD是指患者无明显饮酒史，肝脏出现脂肪蓄积及弥漫性肝细胞脂肪变性的病理变化，导致肝脏脂质代谢异常和糖调节功能紊乱^［4］，随着肝功能的持续损伤，可进一步发展成非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化，甚至进展为肝癌。T2DM和 NAFLD作为全身性的复杂代谢性疾病，二者存在很强的双向关系，可相互作用、相互影响。多项横断面研究表明，T2DM患者的非酒精性脂肪性肝病患病率增加，且糖尿病被认为是 NAFLD患者发生晚期肝纤维化的显著危险因素^［5］。其次，NAFLD可增加T2DM的严重程度，导致大血管、微血管并发症相关风险的升高^［6］。T2DM-NAFLD还可加重代谢紊乱，导致动脉粥样硬化性血脂异常，最终增加心血管疾病的风险^［7］。因此，NAFLD已经被认为是T2DM不容忽视的合并症，对该病的防治也显得尤为重要。

中华医学会内分泌学分会在2021年颁布的《中国成人2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病管理专家共识》中建议应将NAFLD作为糖尿病常见合并症之一纳入糖尿病的诊疗管理，且目前尚无治疗T2DM-NAFLD的特效药物，临床上常规的治疗手段依旧局限于饮食调控、适量运动、减重、常规降糖降脂药物以及手术等^［8］，但存在疗效有限、副作用多及费用较高等不足。近年来，临床用药发现依据T2DM-NAFLD不同证型化裁得出的健脾消脂方、疏肝化浊消痰方及复方葛根芩连汤等众多中药复方对本病有一定的治疗效果，可有效控制血糖、血脂水平，此外还可保护肝功能以及减轻治疗过程中对机体的损伤，具有不良反应少、可行性高的特点^［9］。因此，本文通过收集中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）中以“中医药”、“糖尿病”、“非酒精性脂肪性肝病”为主题词的相关文献，运用“中医传承辅助平台（V2.5）”进行数据整理与分析，探讨本病的用药规律，并为探索出新的组方用于临床治疗提供借鉴思路。

1 资料与方法

1.1 文献来源 使用中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方数据知识服务平台（WanFang Data）中的高级检索，将主题设置为“中医”“中医药”“糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病”，二次检索中的题名设置为“糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病”，论文发表时间为建库至2023年10月31日，查找有关中医药治疗T2DM-NAFLD的中文文献。

1.2 纳入标准 （1）文章研究的对象已明确诊断为2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病且口服中药方剂进行治疗。（2）使用中药方剂治疗具有一定效果。（3）处方完整且用药剂量明确。

1.3 排除标准 （1）T2DM-NAFLD并伴有其它严重脏器损害者。（2）研究类型属于动物类实验。（3）治疗方法为单纯西医疗法、针灸、护理。（4）综述类文献中重复出现的同一处方，仅录入1次。（5）临床治疗效果不显著者。（6）仅使用单味中药者。

1.4 中药名称规范 由于收集的处方来源年限不同，各医家对同一药物的命名存在差异，因此对收录方剂中的药物名称及性味归经等进行规范化处理，如“法半夏—半夏”“田七—三七”“川菖蒲—石菖蒲”“制黄精—黄精”“生黄芪—黄芪”“仙灵脾—淫羊藿”“麦门冬—麦冬”“藿香—广藿香”等。

1.5 数据录入 按照纳入与排除标准进行严格筛选，得到符合要求的论文58篇，中药处方81首，将涉及的处方药物录入“中医传承辅助平台（V2.5）”，建立独立的数据库。由于录入过程中可能出现数据遗漏或重复，因此由双人交叉审核录入结果，以保证挖掘结果的准确性。文献筛选流程见图1。

1.6 统计学方法 运用“中医传承辅助平台（V2.5）”中的统计报表和数据分析模块，对录入药物的使用频次、四气五味、归经等进行统计；同时在设置支持度为16，置信度为0.7的条件下进行无监督的关联熵层次规则分析；调整相关度为5，惩罚度为2的条件下进行复杂系统熵聚类的核心组合分析，并通过计算得出新组合的方剂。

2 结果

2.1 药物的使用频次 本次研究纳入的81首处方中，共记录了137味中药，对其进行分析，使用频次在10次及以上的药物共28味，见表1。使用频次位居前10的为：丹参（46次）、柴胡（39次）、黄芪（35次）、山楂（34次）、黄连（33次）、白术（32次）、茯苓（32次）、泽泻（28次）、白芍（23次）、郁金（21次）。

2.2 四气、五味、归经 记录的137味中药中，四气以寒性为主，其次为温性和平性；药味以苦、甘、辛为主；归经前3分别为脾、肝、胃经。见图2～图4。

2.3 基于无监督的关联熵层次规则分析 选择“数据分析”模块中的“组方规律”功能，将支持度个数设置为“16”，置信度设置为“0.7”，得到22个药物高频组合，用药10味。药物组合使用频次前3的分别为：丹参-柴胡（26次）、丹参-黄芪（25次）、丹参-山楂（22次）；点击“规则分析”，共获得7条规则，其中置信度最高的两味药物、三味药物组合分别为白芍->柴胡（0.91）和黄芪，柴胡->丹参（0.89）。具体见表2～表3。选择“网络展示”功能，获得用药关联规则网络拓扑图，见图5。

2.4 基于复杂系统熵聚类的核心组合分析 选择“数据分析”模块中的“新方分析”部分，依据收集方剂的数量，相关度设置为5，惩罚度为2，使用“聚类-提取组合”功能，通过无监督的熵层次聚类算法，得到6组分别由3味药物组成的核心组合。见表4。

2.5 基于无监督的熵层次聚类的新处方分析 基于熵层次的聚类，对核心组合进一步分析，演化出治T2DM-NAFLD的3首新方，见表5。

3 讨论

现代医家依据本病的发病特点与临床表现提出了T2DM-NAFLD这一病名，但在中医传统典籍中尚无明确的病名与之对应。NAFLD作为临床上T2DM的常见合并症之一，是在长期糖尿病的基础上发生的代谢性肝损伤，因此可认为T2DM-NAFLD病根于“消渴”，归属于“肝痞”、“积聚”等范畴。清代著名医家黄元御在《素灵微蕴》中提出：“消渴之病独责肝木”^［10］，对二者发病的相关性进行了论述。T2DM-NAFLD的病因病机常为过食肥甘厚味，情志不调或先天禀赋不足、脾胃亏虚，饥饱失常等因素使脾失健运，内生痰湿侵犯肝络^［11］，属于本虚标实之证，其中以脾虚为本，标实在于气滞、痰湿与血瘀^［12］。

对录入平台的137味药物进行用药分析后得出，临床上用于治疗T2DM-NAFLD的药物四气以寒性为主，其次为温性和平性。T2DM-NAFLD常因嗜食肥甘厚味，或恼怒忧思，损伤脾胃，蕴生痰湿，痰湿日久化热，燔灼气血津液，损伤肝络，因此需要用寒凉药物滋阴及清热解毒^［13］。T2DM-NAFLD以脾虚为本，倘若一味使用寒凉又会加重脾土的损伤，因此加用温性药物可顾护脾土，达到标本兼顾的目的。药味以苦、甘、辛为主。苦味药具有“泄、燥”的特性，可燥湿坚阴、清泄火热、通泄大便^［14］；甘味药质润，善于滋燥，入脾，有补虚、和中、缓急止痛等功效；辛味药可发散、行气、活血。用药特征符合T2DM-NAFLD脾虚、气滞、痰湿、血瘀的病机，体现健脾行气、燥湿化痰、活血化瘀的治法。使用的137味中药主要归脾、肝、胃经，与T2DM-NAFLD的病位相对应。

在使用频率前十的药物中，使用频次最高的为丹参，为活血化瘀类药物，具有活血祛瘀、通经止痛等功效。《神农本草经》记载：“主心腹邪气……寒热积聚，破癥除瘕，止烦满，益气”。现代药理学研究显示，丹参的功效成分可分为水溶性和脂溶性，水溶性成分主要为芬酸类，脂溶性成分多为二萜醌类化合物^［15］，这些成分具有抗炎^［16］、调节血脂^［17］、改善微循环、保护肝细胞及抗肝纤维化^［18］等多种药理活性，临床上可用于心脑血管疾病以及其他多种疾病中。其次为柴胡，柴胡味苦、辛，微寒，归肝胆经；可疏肝解郁、解表退热，为治疗肝气郁滞的要药。《本草纲目中》记载：“治阳气下陷，平肝胆三焦包络相火……耳聋鸣，诸疟”。现代对柴胡的药理作用研究显示，柴胡具有抗肝损伤、利胆、降血脂等功用^［19］。JANG等^［20］研究发现，柴胡可通过调整脂联素及瘦素mRNA的表达，达到缓解肝细胞中的脂肪沉积的目的，并认为柴胡对胰岛素抵抗大鼠NAFLD具有保护作用。黄芪甘，微温，甘入脾，补脾气之虚，具有补气健脾、利尿消肿、益气生津等功效，可通过配伍治疗消渴病。《医学衷中参西录》中记载到：“能补气，兼能升气，善治胸中大气下陷证”。张柂儇等^［21］通过对黄芪的化学成分及药理作用的研究得出黄芪具有降血糖、保肝，增强免疫力等作用。茯苓甘，平，可利水渗湿，顺应脾喜燥恶湿的生理特性，同时可祛除由脾胃功能减弱产生的痰饮水湿等病理产物。

在药物关联规则分析中，使用频次较高的药物组合有丹参-柴胡（26次）、丹参-黄芪（25次）、丹参-山楂（22次）。丹参归肝经，可养血活血祛瘀，与柴胡搭配共奏活血化瘀、疏肝散结之功。郭留芹等^［22］研究柴胡、丹参复方（柴胡、丹参、泽泻、半夏、生山楂各15 g）治疗NAFLD大鼠作用机制的结果显示，柴胡、丹参复方可通过增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，从而有效治疗高脂饮食所导致的肝脂肪变性和炎症改变。黄芪健脾益气，善补肺脾之气，为补气之要药。T2DM-NAFLD核心病机为脾虚，脾虚运化水液功能障碍可生痰湿且日久可致气血亏虚，气虚、痰湿均是瘀血形成的重要致病因素。丹参-黄芪功用健脾益气，活血化瘀，不仅可治脾虚之本，还可兼顾血瘀之标，是治疗T2DM-NAFLD的重要药物组合。对丹参-黄芪药理学研究也显示其多种有效成分可通过抑制炎症因子释放、调节酶代谢等方面发挥抗肝损伤作用，且与西药相比具有安全性高、不良反应少的优点^［23］。山楂酸、甘，微温，归脾、胃、肝经，功用健脾消食、行气化痰、活血化瘀。有研究显示，山楂叶提取物可通过抗脂质过氧化以减轻自由基损伤，对肝细胞具有良好的保护作用；同时能调节血脂成分和含量，减轻脂肪沉积^［24］。

通过无监督熵层次聚类算法得到6组分别由3味药物组成的核心组合，对其进一步行聚类分析，得到3首新方。T2DM-NAFLD的基本病机为脾虚、气滞、痰湿与血瘀，脾虚运化水谷精微之力不及，水谷精微堆积酿生痰湿，故而临床脾虚患者多见夹湿。通过聚类得到的3首新方，大体以健脾、祛湿为主，各自再侧重补虚、疏肝以及清热活血，用药与本病的基本病机相符，临床上可依据患者病机侧重点不同进行灵活加减。第1首新方的药物组成为“陈皮-黄芪-白芍-大黄-柴胡”，陈皮辛苦而温，行气燥湿，醒脾和胃，黄芪补益脾气，二者相伍使脾健湿去，防邪复入；柴胡疏肝解郁，使肝气得以调达，白芍养血柔肝，缓急止痛，二者配伍补肝体助肝用，使血和则肝和，为逍遥散的重要组合；大黄生用清热泻火、散瘀通经，药理学研究显示大黄还具有降血脂、保肝及抗纤维化等作用^［25］。有研究表明，肝郁脾虚不仅是NAFLD发病的主要原因，还是NAFLD后期迁延不愈的主要病机^［26］，因此五药相和以燥湿健脾为主，临证配伍其它药物后可用于治疗肝郁脾虚湿困之证。第2首为“何首乌-决明子-泽泻-葛根”，其中何首乌补肝肾、益精血，决明子清肝明目，泽泻利湿而泄肾浊，并能防何首乌滋腻之性，葛根养阴生津。用药补中有泄，清中寓温，共奏补血益精、养阴清热之功，临床上加减后可适用于T2DM-NAFLD后期肝肾不足兼有湿浊之证。新处方3中药物有“决明子-黄芩-黄连-泽泻”，其中决明子为清热泻火药，黄芩善入肺、胃、胆经，能清气分及脏腑实热，黄连苦燥寒降之性强，其清热燥湿之性胜于黄芩，三者与利水药泽泻配伍后尤宜于湿热蕴结脾胃证。

4 小结

T2DM-NAFLD的长期治疗及后期多器官功能障碍给患者带来严重的心理压力与经济负担，而随着对本病认识的深入，发现中医药的早期介入可延缓疾病的进程，达到提高患者生活质量的目的。本文通过运用数据挖掘技术对中医药治疗T2DM-NAFLD的单药频次、性味归经及常用药物组合等进行统计与多角度分析，探索现代医家治疗本病的相关药物配伍规律，并尝试挖掘出临床上治疗本病不同证型可能具有潜在价值的新处方，为丰富、完善T2DM-NAFLD临床防治用药选择提供参考和思路。本文尚有诸多不足之处，由于收集数据的局限性及分析方法的有效性，探索出的新处方需要结合临床研究才能进一步证明其临床价值。

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（收稿日期：2024-04-15）