蟾毒灵在卵巢癌中的作用及其机制的研究进展

摘要：蟾毒灵（bufalin）是中药材蟾酥中的一种有效成分，又称蟾毒素，其药理作用十分广泛，具有显著的抗肿瘤作用。关于蟾毒灵作为一种抗肿瘤药物，近年来受到越来越多关注，且在中国已广泛应用于多种恶性肿瘤的临床诊治。蟾毒灵可诱导卵巢癌细胞凋亡，抑制其增殖、迁移和侵袭，增敏化疗药物以及实现耐药逆转，有良好的抗卵巢癌效果。通过回顾近年来蟾毒灵在卵巢癌方面的作用及其机制，认为蟾毒灵能够通过多种途径诱导卵巢癌细胞凋亡，抑制其增殖、迁移和侵袭，且联合化疗药物起到增效减毒作用以及实现逆转耐药。

关键词：蟾毒灵；卵巢癌；作用靶点；分子机制

中图分类号：R737.31

文献标志码：A

文章编号：1007-2349（2024）10-0081-06

卵巢癌是妇科恶性肿瘤中导致患者死亡的最常见原因，其发病率和死亡率在逐年上升，自2017年以来，全球每年新增确诊病例超过22万，约14万例患者死于晚期卵巢癌，这对女性的生命健康造成严重危害^［1］。其中上皮性卵巢癌作为主要亚型，占总病例的95%，其次是性索间质型和生殖细胞型卵巢癌^［2］。对于卵巢癌患者的治疗方式主要选择以手术和化疗为主，但化疗所产生的副作用比较明显，且超过80%的患者出现复发和产生耐药性^［3］。对于晚期卵巢癌患者，治疗失败和导致死亡的主要原因是出现复发和对化疗药物产生耐药性^［4］。因此，患者的生存和预后不尽如人意。

近些年来研究证明，蟾毒灵对宫颈癌^［5］、肝癌^［6］、乳腺癌^［7］、肺癌^［8］、结直肠癌^［9］、膀胱癌^［10］等恶性肿瘤具有抑制作用。蟾毒灵的作用机制是多方面的，大多数研究发现其通过调控Bcl-2/Bcl-X、IAP、P53和激活caspase-3和caspase-9等促进癌细胞凋亡^［11］。还能激活P21、P27、P38和cyclins等细胞周期调控关键因子，导致癌细胞细胞周期阻滞^［12］。蟾毒灵还能抑制NF-kB、PI3K-Akt、MAPK、p-JNK、Axl、Wnt/β-catenin和mTOR等信号通路^［13］。也有研究蟾毒灵用于卵巢癌的治疗，其抗卵巢癌细胞作用涉及多个信号通路和多种分子靶点^［14］。

1 蟾毒灵的中药概述

蟾酥是广泛使用的中药之一，尤其在中国、日本、韩国及东南亚地区，目前被用作替代药物^［15］。其起源于中国，始载于《药性论》^［16］。蟾酥在中药方面的使用已有1000多年历史，一些常用中药如六神丸^［17］、芦神丸^［18］和麝香保心丸^［17］等其有效成分中含有蟾蜍。蟾毒灵是一种蟾二烯内酯，可以从许多植物和动物物种中找到，但主要来源是从中华大蟾蜍或黑框蟾蜍的耳后腺或皮肤腺分泌的白色浆液经加工干燥而制成^［19］。其分子质量为386.52D，分子式为C24H34O4的甾体化合物^［20］。具有多种生物学活性，包括缓解疼痛、抗炎、心肌收缩、血压刺激、呼吸刺激、麻醉作用，还有强大的抗肿瘤活性^［21］。同时蟾毒灵也是一种类似地高辛的C-24类固醇，具有心脏活性，自2010年引起人们广泛关注^［22］。其可以安全长期使用，且无明显毒副作用。但是，高剂量心脏活性类固醇会产生一系列的毒副作用，如呼吸困难、心律失常、昏迷和癫痫^［23］。2020年首次通过HPLC-MS/MS验证了在健康人体血浆中也存在蟾毒灵，其浓度约5.7nM^［24］。而在恶性肿瘤患者中检测到蟾毒灵浓度显著降低，尤其在肝细胞癌患者血清中检测到蟾毒灵浓度下降了5倍^［25］wJZQ4e0Yw/KHcySaA4D5YB43ZO10EpJ1IhY+UpJWcO4=。这也进一步强调了蟾毒灵作为一种保护分子，在预防肿瘤发生发展方面具有重要的意义。

2 蟾毒灵对卵巢癌的作用及其机制研究

2.1 蟾毒灵诱导卵巢癌细胞凋亡 基于生物信息学分析，蟾毒灵诱导细胞凋亡是一个研究热点，目前主要有三种细胞凋亡途径：（1）细胞内线粒体途径。（2）细胞外死亡受体途径。（3）内质网途径^［21］。蟾毒灵可以通过调控凋亡相关蛋白并参与转录因子相关的凋亡通路抑制卵巢癌细胞存活和集落形成能力。Dou、王淞等^［26-27］人研究发现，蟾毒灵以剂量和时间依赖的方式抑制卵巢癌SKOV3细胞存活能力及集落的形成。王淞等^［27］在卵巢癌SKOV3细胞采用不同浓度蟾毒灵处理，发现蟾毒灵抑制卵巢癌细胞增殖通过MAPK信号通路，用western blot监测相关通路蛋白表达情况，发现p-ERK1/2、p-pMAPK38蛋白表达均出现明显下降。这些研究结果说明，蟾毒灵通过抑制ERK1/2与p38MAPK蛋白磷酸化调节MAPK信号通路抑制卵巢癌细胞增殖。王博等^［28］用流式细胞仪分析经0、1、10、100nmol/L蟾毒灵处理24和48 h后的卵巢癌OVCAR-3细胞，发现10nmol/L蟾毒灵培养24 h后的卵巢癌细胞凋亡峰值明显增高，并呈现剂量依赖性。使用蛋白质印记发现蟾毒灵诱导卵巢癌OVCAR-3细胞凋亡与凋亡抑制蛋白Livin下调和半胱天冬酶3（Caspase-3）剪接有关。这些结果表明蟾毒灵抑制卵巢癌细胞活力、促进凋亡，这一过程可能由Livin蛋白起调控作用。Dou等^［26］应用蛋白质印记发现蟾毒灵诱导卵巢癌细胞凋亡与表皮生长因子受体（EGFR）、蛋白激酶B（AKT）和ERK下游分子的磷酸化水平下调有关。EGFR与表皮生长因子（EGF）结合，激活EGFR酪氨酸激酶活性和自身磷酸化。进而与下游信号蛋白相互作用，启动信号通路，最终诱导卵巢癌细胞增殖和存活^［29］。既往已有研究发现在卵巢癌中，EGFR高表达或扩增与疾病进展及预后有关^［30］。因此，未来蟾毒灵可以联合EGFR抑制剂用于卵巢癌的治疗。

为了进一步探寻蟾毒灵在卵巢癌细胞中作用机制，Su等^［31］采用浓度高达40μM的蟾毒灵作用于正常卵巢上皮组织7天，发现对细胞活力没有影响，表明蟾毒灵在较高浓度下对正常卵巢上皮组织具有良好的耐受性。在确认安全的前提下，通过MTT试验和Transwell试验发现，在卵巢癌PA-1细胞和OAW28细胞中，可以清楚地观察到10μM 蟾毒灵对细胞增殖和迁移有明显的抑制作用，与对照组相比，下调了近50%。为了进一步在体外得到验证，使用0.1mg/kg 蟾毒灵治疗裸鼠（每周三次，腹腔注射），发现裸鼠的体重基本上与对照组相同，表明蟾毒灵对动物没有明显毒性，这与原代卵巢细胞系结果相同。继续观察发现裸鼠体内肿瘤细胞增加速度慢，异种移植模型实验进一步巩固了细胞培养系统中的发现。

2.2 蟾毒灵抑制HIF-1α mTOR途径是包括卵巢癌在内的多种癌症中研究最多的通路之一，是细胞生长和代谢的关键调节器^［32］。Su等^［31］使用免疫印迹分析发现，用10μM的蟾毒灵可有效抑制卵巢癌细胞系中mTOR的激活，并下调缺氧诱导因子1a（HIF1α）水平，HIF-1α是肿瘤生存和转移的关键因素。研究结果也支持HIF-1α作为蟾毒灵的下游靶点发挥其抗肿瘤活性。同时Su等^［31］在Transwell试验检测到HIF-1α的过度表达可以减弱蟾毒灵对细胞迁移的抑制作用，还发现了HIF-1α在顺铂耐药的卵巢癌患者中高表达，而蟾毒灵联合顺铂比单用蟾毒灵进一步抑制细胞增殖及其迁移。这些研究结果进一步展望：（1）当卵巢癌患者开始以顺铂为基础的化疗时，HIF-1α可以作为一种新的生物标志物，评估患者对化疗药的敏感性。（2）在没有明显药物相互作用下，蟾毒灵联合顺铂治疗卵巢癌患者，通过降低HIF-1α的表达水平，起到增加卵巢癌细胞对顺铂的敏感性，延长患者的寿命。之前Ai等^［33］研究发现敲除HIF-1可显著提高顺铂耐药的卵巢癌细胞对顺铂的应答，其途径是将耐药癌细胞的有氧糖酵解作用转向线粒体氧化磷酸化，从而使得活性氧过量产生，促进癌细胞死亡。进一步证明了由HIF-1参与调控的肿瘤代谢途径是攻克卵巢癌顺铂耐药的一个新靶点。因此，未来还需要进一步研究来验证这种治疗潜力。

2.3 蟾毒灵通过有氧糖酵解抑制卵巢癌细胞 有氧糖酵解是肿瘤细胞的一个特征，与氧化磷酸化相比，肿瘤细胞具有更高的需氧糖酵解率^［34］。包括卵巢癌在内的大多数实体瘤细胞很大程度上依赖有氧糖酵解产生能量来适应其异质性微环境，这种现象被称为Warburg效应^［35］。近几年，越来越多的研究发现，以糖酵解途径为靶点作为抑制肿瘤进展的治疗方法^［36］。Mossmann D等^［37］在卵巢癌细胞A2780和Hey中分别采用一系列不同浓度的蟾毒灵作用24、48和72 h后，使用定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和Western blotting检测A2780和Hey细胞中糖酵解相关蛋白的表达水平，发现葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）、乳酸脱氢酶B（LDHB）和HK2的mRNA和蛋白质表达水平降低。CCK和集落形成试验结果表明，蟾毒灵通过诱导ITGB2基因表达抑制卵巢癌细胞系生长和增殖，由于ITGB2可以提高葡萄糖摄取和乳酸生成，从而促进癌细胞生长增殖。还发现ITGB2的过度表达可以减弱经蟾毒灵处理的A2780和Hey细胞中GLUT4、LDHB和HK2的表达水平。表明ITGB2是卵巢癌治疗的新靶点，未来以ITGB2为靶点的治疗可以进一步使更多耐药、复发和转移的卵巢癌患者受益。Li等^［38］将卵巢癌A2780细胞注射到裸鼠中，待皮下肿瘤体积达到100mm后，开始蟾毒灵治疗（每隔一天），使用PET-CT的检测发现蟾毒灵可以显著抑制卵巢癌体内的葡萄糖摄取。qRT-PCR检测基因发现，ITGB2、FAK、GLUT4、LDHB和HK2的表达水平大幅降低。上述结果阐明了蟾毒灵通过抑制糖酵解诱导的卵巢癌细胞生长增殖的一种新通路，即Integrinβ2/ITGB2/FAK信号通路。猜测蟾毒灵联合ITGB2抑制剂可以带来更好的治疗效果。

2.4 蟾毒灵阻滞卵巢癌细胞周期 越来越多的研究表明，细胞周期改变存在于各种肿瘤。P21ｗaf1属于细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDK）家族，与细胞周期蛋白依赖性激酶复合物结合并降低激酶活性，P21ｗaf1全长8.6kb，定位于6p21.2染色体，编码164个氨基酸残基组成的蛋白质^［38］。可以促使细胞周期停滞，尤其在阻断细胞周期G1期起着重要作用，还能促进肿瘤细胞凋亡、抑制转移和侵袭^［39］。近年来研究发现，蟾毒灵作用于SKOV-3和OMC-3卵巢癌细胞，通过细胞周期分析发现蟾毒灵使卵巢癌细胞周期G0/G1期积累和S期比例降低^［40］。TaKai等^［41］通过免疫印迹分析发现，蟾毒灵在两种卵巢癌系中显著上调P21ｗaf1蛋白表达水平。进一步Western blotting分析发现，在两种卵巢癌细胞系中，蟾毒灵通过诱导细胞周期蛋白A（cyclinA）、细胞周期蛋白D3（cyclinD3）、Bcl-2和Bcl-xl表达上调，P21ｗaf1和Caspase-9表达下调使其凋亡。这些研究发现蟾毒灵具有潜在的临床应用价值，值得更深入研究。

2.5 蟾毒灵联合miRNAs使卵巢癌细胞化疗增敏及实现逆转耐药 miRNAs是一种非编码RNA，长度约18-25个核苷酸，高度保守^［41］。其通过结合靶基因的3＇非翻译区（3′-UTR）来抑制基因表达或诱导蛋白质降解，可以调节多种肿瘤细胞过程，如转移、增殖和化学敏感性^［42］。miRNAs的表观遗传学失调已被证实参与卵巢癌发病机制、凋亡、化疗耐药、侵袭和转移，同时也为卵巢癌检测、诊断的治疗提供新靶点^［43］。近年来多项研究发现，miRNAs能增强卵巢癌患者对蟾毒灵敏感性。Yoshida K^［44］等用miR-127-3p模拟慢病毒转染卵巢癌OVCAR-3和Caov-3细胞，让其过度表达内源性miR-127-3p，发现miR-127-3p过度表达不仅能降低卵巢癌细胞系活力，而且能明显增强对蟾毒灵的敏感性。另外，Du S Y等^［45］用miR-183进行慢病毒转染卵巢癌细胞系SKOV3和ES-2细胞，结果发现下调miR-183的表达可抑制卵巢癌细胞系增殖、降低体内致瘤性及增强肿瘤细胞对蟾毒灵的敏感性。Chen H等^［46］用InRNA NORAD慢病毒转导卵巢癌OVCAR-3和ES-2细胞，然后用不同浓度（0～10ng/mL）蟾毒灵处理卵巢癌细胞系48 h通过体外抗药性试验进行评估，结果发现与对照组相比，用InRNA NORAD转导的卵巢癌细胞系对蟾毒灵耐药性显著下降及敏感性明显增强。这些研究结果表明，表观遗传学调控能改善卵巢癌细胞对蟾毒灵的敏感性并降低其耐药性。

3 小结

综上所述，蟾毒灵作为中药蟾酥中主要活性成分之一，具有多途径、多靶点的抗肿瘤特性。目前已上市的蟾蜍类中药制剂分为外用和口服制剂，外用制剂主要作用于局部，起到解热镇痛作用，口服制剂常与化疗药物联合治疗中晚期卵巢癌，减轻化疗药物毒副作用和增强药效。

目前卵巢癌的临床治疗主要以手术、化学治疗及新辅助治疗为主，由于卵巢癌患者早期多无明显临床症状，发现时多为晚期。对于晚期患者，化疗容易产生耐药性，降低了对药物的敏感性。耐药性的产生是导致治疗失败和死亡的主要原因之一。蟾毒灵作用于miRNAs转染的卵巢癌细胞，可以显著降低卵巢癌耐药性，提高其敏感性，与此同时还能减少化疗药物对正常卵巢组织的毒害作用。针对晚期卵巢癌患者，为防止复发和转移，术后化疗药物联合蟾毒灵，尤其与顺铂联合使用时，克服癌细胞的耐药性，这体现了中西医结合治疗的优势，为中西医治疗卵巢癌提供了新方向。

就目前来看，在基础研究和临床方面已获得一定成果，但仍有不足：（1）蟾蜍中有很多活性成分，除蟾毒灵外，其它活性成分是否也可以成功被提取用来研究，以及是否可以直接作用于卵巢癌，这些有待于进一步研究。（2）卵巢癌的种类与分型多种多样，针对不同类型和分型卵巢癌，蟾毒灵或其它活性成分的具体疗效或最佳疗效仍未明确。（3）蟾毒灵或其他活性成分如何更好的与西医治疗结合，寻找新的药物作用靶点变得尤为重要。关于蟾毒灵作用于卵巢癌，仍需进一步寻找有效的作用靶点，使其蟾毒灵的治疗效果得到进一步优化。（4）蟾毒灵的药理特性决定其水溶性差、半衰期短、分布和代谢迅速^［47］。目前已有许多研究集中开发新的工具，解决蟾毒灵的水溶性、代谢和肿瘤摄取能力，同时降低其心脏毒性来提高蟾毒灵的生物利用度，更好的发挥抗肿瘤作用^［48］。

总之，蟾毒灵具有潜在的临床价值。研究发现，在高浓度下（40uM）下，蟾毒灵对正常卵巢组织没有明显伤害，且具有良好的耐受性。除此之外，在健康人体血清中可以检测到低水平蟾毒灵，而在恶性肿瘤患者体内发现蟾毒灵浓度显著降低，这表明在恶性肿瘤治疗过程给予正常水平蟾毒灵可以抑制和延迟肿瘤扩散^［24］。这些研究结果表明，蟾毒灵是一种有希望的联合化疗方案。对于创新药物的发现具有重要科学价值，同时也为抗肿瘤药物的设计提供了具有中医药特色的新视角与新思想。

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（收稿日期：2024-01-19）