宫颈癌患者血清miRNA-18a、CXCL10的表达及预后价值

［摘"要］目的"探讨宫颈癌患者血清微小RNA-18a（miR-18a）、CXC趋化因子配体10（CXCL10）的表达及对预后的评估价值。方法"回顾性选取2017年1月至2020年12月中国人民解放军中部战区总医院收治的112例宫颈癌患者为病例组，并根据患者3年生存情况分为生存组和死亡组。另收集83例宫颈良性肿瘤患者为良性组。检测各组血清miR-18a、CXCL10水平，分析血miR-18a、CXCL10水平与宫颈癌临床特征及患者生存预后的相关性。结果"癌症组患者血清miR-18a、CXCL10水平明显高于良性组（t=13.819、17.524，P＜0.05）。病例组中肌层浸润深度＞1/2、TNM分级Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移患者的血清miR-18a及CXCL10水平更高（t=2.260、4.118、3.851、2.141、3.104、2.699，P＜0.05）。死亡组患者TNM分级Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移发生率明显高于生存组（χ2=17.903、36.107，P＜0.05），死亡组中血清miR-18a、CXCL10水平明显高于生存组（t=6.359、5.373，P＜0.05）。COX多因素回归分析显示TNM分级、淋巴结转移、血miR-18a和CXCL10水平升高为宫颈癌患者预后不良的危险因素（OR=5.778、5.150、1.220、1.020，P＜0.05）。血清miR-18a联合CXCL10检测宫颈癌患者生存预后的曲线下面积为0.887（95%CI：0.827～0.948）。结论"宫颈癌患者血清miR-18a、CXCL10水平明显升高，血清miR-18a、CXCL10及肿瘤分期、淋巴结转移和生存预后密切相关。

［关键词］宫颈癌；微小RNA-18a；CXC趋化因子配体；临床特征；生存预后

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.10.13

［中图分类号］R173""""［文献标识码］A

［文章编号］1673-5293（2024）10-0073-06

Expression and prognostic value of serum miR-18a and CXCL10 in patients with cervical cancer

CHEN Xiaoyan，SONG Chengwen，ZHANG Peng

（Department of Obstetrics and Gynecology，Central War Zone General Hospital of

the People，s Liberation Army of China，Hubei Wuhan 430061，China）

［Abstract］ Objective To investigate the expression of serum microRNA-18a （miR-18a） and CXC chemokine ligand 10 （CXCL10） in patients with cervical cancer and their value in evaluating prognosis. Methods 112 patients with cervical cancer who were admitted to the Central War Zone General Hospital of the People，s Liberation Army of China from January 2017 to December 2020 were retrospectively selected as the case group，and were divided into the survival group and the death group based on their 3-year survival status.In addition，83 patients with benign cervical tumors were included in the benign group.Serum levels of miR-18a and CXCL10 were measured in each group，and their correlation with cervical cancer clinical characteristics and patient survival prognosis was analyzed. Results The serum levels of miR-18a and CXCL10 in the cancer group were significantly higher than those in the benign group （t=13.819 and 17.524，respectively，P＜0.05）.In the case group，the serum levels of miR-18a and CXCL10 were higher in patients with a depth of myometrial invasion ＞1/2，TNM stage Ⅲ to Ⅳ，lymph node metastasis （t=2.260，4.118，3.851，2.141，3.104 and 2.699，respectively，P＜0.05）.The incidence of TNM stage Ⅲ to Ⅳ and lymph node metastasis was significantly higher in the death group compared to the survival group （χ2= 17.903 and 36.107，respectively，P＜0.05），and the levels of serum miR-18a and CXCL10 in the death group were significantly higher than those in the survival group （t=6.359 and 5.373，respectively，P＜0.05）.COX multivariate regression analysis showed that TNM grade，lymph node metastasis，and increased levels of miR-18a and CXCL10 were risk factors for poor prognosis in patients with cervical cancer （OR=5.778，5.150，1.220 and 1.020，respectively，P＜0.05）.The area under the curve （AUC） for the combined detection of serum miR-18a and CXCL10 in predicting the survival prognosis of cervical cancer patients was 0.887 （95%CI：0.827 to 0.948）. Conclusion The levels of serum miR-18a and CXCL10 are significantly increased in patients with cervical cancer，and the serum levels of miR-18a and CXCL10 are closely related to tumor stage，lymph node metastasis and survival prognosis.

［Key words］ cervical cancer;microRNA-18a;CXC chemokine ligand;clinical characteristic;survival prognosis

宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤，具有较高发病率和死亡率，严重威胁女性生命安全。据统计［1-2］，全球每年宫颈癌新发病例约60万，在女性生殖系统癌症发病率中位居首位，发病年龄也趋于年轻化。目前，临床针对宫颈癌的治疗方法有手术、放疗和化疗，虽能在一定程度上延缓病情进展，但复发、转移风险依旧较高，严重影响患者预后情况［3］。因此，寻找预测宫颈癌发展趋势的生物指标对临床拟定个性化治疗方案、改善患者预后具有重要意义。微小RNA（miRNA）是一类非编码RNA，具有调控基因转录的作用。miR-18a定位于染色体13q31.3，通过调控下游靶蛋白的表达，参与胃癌、肝癌、结肠癌等恶性肿瘤的病理过程［4］。CXC趋化因子配体（CXC chemokine ligand，CXCL）10属于炎性趋化因子，通过与特异性受体结合，激活某些细胞信号传导途径，促进肿瘤的增殖、侵袭和转移［5］。本研究通过测定宫颈癌患者血清miR-18a、CXCL10水平，分析其与患者预后的关系，为宫颈癌病情和预后评估提供依据。

1资料与方法

1.1一般资料

回顾性选取2017年1月至2020年12月期间中国人民解放军中部战区总医院收治的112例宫颈癌患者为病例组，年龄为35～66（50.85±6.28）岁，体质量指数（body mass index，BMI）为19～30（24.89±2.06）kg/m2。另选取同期83例宫颈良性病变患者为良性组，包括宫颈良性肿瘤21例，宫颈炎62例，患者年龄为38～64（50.62±6.32）岁，BMI为20～30（24.65±1.98）kg/m2。两组年龄、BMI等资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会审批，患者及家属知情并同意。

纳入标准：①癌症组患者符合宫颈癌诊断标准［6］；②经病理检查确诊；③年龄为18～70岁；④预计生存时间超过半年；⑤接受规范化抗癌治疗；⑥临床资料完整。

排除标准：①合并其他肿瘤疾病或复发性宫颈癌；②已接受放化疗；③合并其他生殖系统疾病或生殖系统手术史；④伴有心肝肾等脏器功能障碍；⑤患有甲状腺疾病、免疫疾病、血液疾病、传染性疾病等；⑥患有精神疾病或认知障碍；⑦妊娠期或哺乳期女性；⑧临床资料及随访资料缺失。

1.2随访

所有患者以电话或门诊复查形式随访，随访期为3年，记录癌症组患者3年内生存状况及生存时间。根据3年生存预后情况，将79例存活患者归入生存组，33例死亡患者为死亡组。

1.3检测方法

所有受试者采集空腹静脉血5mL，室温静置30min，以3 000r/min速度离心10min，取血清后编号保存。采用聚合酶链式反应法测定血清中miR-18a水平，引物由上海生工生物工程公司设计合成，试剂盒购于日本Takara公司，以U6为内参，采用2-ΔΔCt法计算miR-18a相对表达量，每份标本测量3次，取平均值为最终检测结果。采用酶联免疫吸附法测定血清CXCL10水平，试剂盒购于武汉贝茵莱生物科技有限公司。

1.4统计学方法

应用SPSS 26.0统计分析，计量资料以x-±s表示，行t检验，计数资料以n（%）表示，行χ2分析。采用COX回归分析影响宫颈癌患者生存预后因素，采用Spearman分析宫颈癌患者血清miR-18a、CXCL10水平与生存时间的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1血清miR-18a、CXCL10水平比较

病例组患者血清miR-18a、CXCL10水平高于良性组，差异具有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2不同临床特征患者血清miR-18a、CXCL10水平比较

病例组中肌层浸润深度＞1/2、TNM分级Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移患者血清miR-18a及CXCL10水平高于肌层浸润深度≤1/2、TNM分级Ⅰ～Ⅱ期和无淋巴结转移患者（P＜0.05），见表2。

2.3不同预后患者比较

死亡组患者TNM分级Ⅲ～Ⅳ期、淋巴结转移发生率高于生存组（P＜0.05），死亡组患者血清miR-18a、CXCL10水平显著高于生存组（P＜0.05），见表3。

2.4影响宫颈癌患者预后的多因素分析

以单因素分析存在统计学差异的指标为自变量，以预后状况（生存=0，死亡=1）为因变量，COX多因素回归分析显示，TNM分级、淋巴结转移、血miR-18a和CXCL10水平升高是宫颈癌患者预后不良的危险因素（P＜0.05），见表4。

2.5血清miR-18a、CXCL10水平与生存时间的相关性

Spearman相关性分析显示，宫颈癌患者血清miR-18a、CXCL10水平与生存时间呈显著负相关（r=-0.531、-0.493，P＜0.05）。

2.6血清miR-18a、CXCL10对预后的评估价值

血清miR-18a、CXCL10评估宫颈癌患者预后的曲线下面积（area under the curve，AUC）分别为0.805（95%CI：0.716～0.893）、0.763（95%CI：0.665～0.860），最佳临界值分别为miR-18a＜2.08μg/L、CXCL10＜132.67pg/mL。将miR-18a与CXCL10并联检测作为评估宫颈癌预后的指标，联合评估的敏感度为81.8%，显著高于单一指标检验（χ2=5.922、13.714，P＜0.05），联合评估特异度为79.7%，与单一指标检验差异无统计学意义（χ2=0.032、0.336，P＜0.05），见表5。

3讨论

宫颈癌是威胁女性健康的常见肿瘤之一，全球每年宫颈癌新发病例约60万，死亡病例超过30万［7-8］。近些年，国内宫颈癌筛查得到推广和普及，加上HPV疫苗的应用，对宫颈癌起到一定预防作用，但宫颈癌负担依旧较高，防治现状仍不容乐观［9］。病理活检是宫颈癌诊断的常用手段，但属于有创操作，易造成组织损害，部分患者耐受度不高，且对细小病灶检出率较低，容易造成漏诊［10-11］。血清肿瘤标志物检测简便、快捷、灵敏度高，广泛应用于多种恶性肿瘤的诊断和评估。

3.1 miR-18a的作用机制

miRNA是一种内源性小分子RNA，参与细胞增殖、分化及新陈代谢等多种生理活动，在机体发育、修复和疾病进展等过程中发挥重要作用［12］。miR-18a作为miR-17-92家族成员，能够调控肿瘤细胞的增殖、分化，在乳腺癌、结直肠癌等肿瘤细胞中高表达［13-14］。有研究［15］显示，miR-18a能够激活Wnt信号通路，介导肿瘤细胞免疫逃逸，促进乳腺癌的侵袭和预后不良。李丹萍等［16］报道称，HPV感染后，宫颈微生态环境紊乱，促进miR-18a高表达，可能增加宫颈癌发生风险。本研究显示，癌症组血清miR-18a水平高于良性组，证实miR-18a对宫颈癌诊断具有参考价值。另外，不同肌层浸润深度、TNM分期和有无淋巴结转移患者血清miR-18a水平存在显著差异，提示miR-18a与宫颈癌病情进展密切相关。血清miR-18a升高预示癌细胞增殖速度快，肿瘤恶性程度较高，容易发生侵袭和转移。

3.2 CXCL10的作用机制

CXCL10是内环境稳态趋化因子，参与机体内多项生理、病理调节过程，在传染性疾病、免疫障碍及肿瘤等疾病中发挥关键作用［17］。有研究［18］显示，CXCL10通过与趋化因子受体3结合，激活一系列信号传导通路，促进碱性磷酸酶与基质金属蛋白酶的表达，介导肿瘤的恶性进展。另有报道［19］称，CXCL10活性与T细胞毒性作用相关，调节T细胞及NK细胞迁移，诱发胸腺依赖性促肿瘤效应。本研究中，癌症组患者血清CXCL10水平升高，且与肿瘤肌层浸润深度、TNM分期和淋巴结转移密切相关，提示CXCL10参与宫颈癌的发生发展过程，可作为评估病情进展程度的重要指标。CXCL10升高会促进基质金属蛋白酶的表达，造成胞外基质降解，促进肿瘤细胞浸润和转移。肿瘤微环境也会促进CXCL10等趋化因子释放，通过与细胞表面受体结合，促进新血管的生成，加快肿瘤疾病的进展。

3.3血清miR-18a、CXCL10的预后评估效能

COX多因素分析显示，TNM分级高、淋巴结转移、血清miR-18a和CXCL10高表达是影响宫颈癌患者生存预后的独立危险因素，且血清miR-18a、CXCL10水平与宫颈癌患者生存时间呈显著负相关。血清miR-18a、CXCL10的表达能反映肿瘤恶性程度，其水平升高提示肿瘤细胞增殖活性越高、转移风险越大，预后情况越差。受试者工作特征曲线表明，血清miR-18a、CXCL10水平评估宫颈癌患者3年生存预后的曲线下面积为0.805、0.763，提示两项指标检测对预测宫颈癌患者预后状况具有参考意义。将miR-18a与CXCL10并联检测用于评估宫颈癌预后的敏感度为81.8%，特异度为79.7%，说明联合检测能够提高对宫颈癌患者预后的评估效能。

综上所述，miR-18a和CXCL10在宫颈癌患者血清中高表达，并与肿瘤分期、淋巴结转移及生存预后情况密切相关，两者可作为早期评估患者预后的潜在生物学指标。但本研究属于小样本回顾性研究，数据采集完整性不足，需要进行前瞻性研究，进一步验证血清miR-18a、CXCL10水平对宫颈癌患者预后评估价值，为指导宫颈癌患者个性化治疗提供依据。

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［专业责任编辑：张忠明］

［中文编辑：向婉婉；英文编辑：刘昕田］