犬炎症性肠病（IBD）的研究进展

摘要：犬炎症性肠病（IBD）是一种以黏膜炎症反应为特征，以反复腹泻和呕吐为主要临床症状的胃肠道慢性复发性疾病。该病发病机制尚未明确，缺乏特异性诊断手段及标准化治疗措施，常预后不佳。笔者从犬IBD的病因、诊断、治疗的研究进展等方面展开综述，以期加强业者对于该病的了解并对该病进一步的研究提供参考。

关键词：犬炎症性肠病；病因；诊断；治疗；研究进展

1病因

犬炎症性肠病（IBD）的发病机制尚无准确结论，普遍认为该病是先天及适应性免疫、遗传性、肠道菌群等诸多因素相互作用的结果[1]。

1.1免疫学因素

有假说认为犬与人类的IBD类似，均源于胃肠黏膜的先天性或适应性免疫机能紊乱，导致对无害抗原（如共生细菌、食物、黏液、上皮细胞等）的免疫耐受丧失。正常状态下，肠道黏膜的免疫屏障功能，既可产生针对病原体的防御性免疫应答，又可保持对无害抗原的免疫耐受，而一旦出现缺陷，即可导致该免疫耐受性丧失，继而导致肠道通透性增加，最终形成慢性炎症。（TLR）-5作为一种重要的黏膜模式识别受体（PRR）参与肠道黏膜免疫，其基因多态性（SNPs）疾病的品种易感性具有密切关系，在抗性个体中，宿主SNPs可限制炎症和生态失调的发生及发展，而在易感个体中，又可降低诱导、维持炎症发生的生态失调的阈值，导致炎症发生。

已有多项研究支持人类及犬的IBD均可能与黏膜抗原参与的超敏反应有关，其中来自人类IBD的研究数据表明，不同表型的IBD，其发病机制并不一致，CD的发生可能是辅助杀伤细胞Th1、Th17启动导致炎症因子，如干扰素-γ（Interferon-gamma，IFN-γ）和白细胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）、白细胞介素17（IL-17）和白细胞介素22（IL-22）的表达改变而导致炎症发生；溃疡性结肠炎（UC）则为Th2细胞因子IL-4、IL-5表达异常，而在犬，已有研究证实Th1、Th2、Th17细胞在其发病机制中发挥关键作用，患犬血清中IL-2、TNF-α、IL-13、IL-17、IL-33的表达异于健康犬[2]。同样，IBD的表型不同所涉及的超敏反应也不同，如肉芽肿性肠炎（CD）可能涉及IV型超敏反应，而嗜酸性粒细胞性胃肠炎（EG）则可能与I型超敏反应相关。

1.2 遗传学因素

伴随研究的深入，犬IBD的遗传易感性日益凸显，亲代病史被认为是最大发病风险因子之一。该病可发生于任何品种的犬，但有一些品种表现多发趋势，如德国牧羊犬（GSD）。有研究表明，toll样受体（TLR）的非同义单核苷酸多态性（SNPs）与疾病的易感性密切相关，而针对IBD易感犬种GSD的全基因组关联研究（GWAS）表明，TLR-5的SNPs、TLR-4的两个SNPs（A1571T和G1807A）可能在其发病机制中发挥关键作用，该研究同时确定了与该病相关的16个候选基因。

不仅如此，犬IBD还存在显著的品种特异性表型，如巴辛吉和沙已患淋巴浆细胞性肠病（LPE），也是犬IBD最常见的表型之一，软毛麦色梗则多发家族性蛋白丢失性肠病（PLE），而拳师犬的常见表型为组织细胞溃疡性结肠炎（UC）等。

1.3 肠道微生态

肠道微生态对宿主免疫系统的发育和调节作用已被广泛证实，肠道微生态既可作为肠道黏膜屏障的参与者，促进免疫细胞的分化及免疫介质产生，调节免疫功能，维持肠道稳态，又可成为肠屏障功能受损时免疫激增的关键因素。据研究，IBD患犬的肠道菌群构成及其多样性与健康犬存在显著差异，IBD患犬肠道中梭杆菌比例显著降低，实施FMT之后其比例升高明显。研究推断梭杆菌参与了犬IBD的致病过程：梭杆菌是一种产丁酸的细菌，而丁酸是肠道上皮细胞主要的能量来源，可诱导获得性免疫细胞的成熟，从而达到抑制炎症和过敏反应的目的。在人类，同样发现IBD患者的肠道菌群异于健康人群，多体现为变形杆菌门菌类数量增加，及厚壁菌门菌类数量减少，据此推断肠道微生态失衡，所导致的易感宿主的异常免疫应答被触发，也可能是犬IBD发病的关键因素[2-3]。

1.4 其他因素

犬IBD的发病存在一定年龄及性别差异（中年、雄性犬更多发），妊娠后期及幼犬出生6月龄前的饮食构成及饲喂方式、体况（BCS）等，均与该病的发生具有一定相关性。

据分析，犬的饮食结构及遗传特性会对肠道微生态产生影像，而肠道微生态又是驱动肠道黏膜免疫屏障趋向成熟或诱发异常免疫应答的关键因素，故以上各因素往往互相作用或互为因果，共同促使犬IBD的发生。

2 诊断

犬IBD可依赖于周期性、间歇性厌食、呕吐、腹泻、黑粪症等临床症状进行初期诊断，但因以上症状均不具备诊断特异性，该病仍以“排除性诊断”为主，即尽可能排除其他类似症状的寄生虫疾病、过敏性疾病或肿瘤病等。

2.1 实验室诊断

实验室检验对于该病的诊断而言是很有必要的。其中血液检验中偶见患犬表现为嗜中性或嗜酸性粒细胞增多、非再生性贫血、血小板减少、低蛋白血症、高球蛋白血症、转氨酶或电解质异常等，但同样不具备特异性，有些犬甚至不表现任何指标异常；患犬血清叶酸和钴胺素水平下降，可提示严重肠病引发的吸收不良，可用于判断黏膜炎症严重程度；粪便检查有助于排除寄生虫及细菌性疾病，常包含粪便常规、寄生虫卵漂浮试验及贾第虫ELISA检验等。

2.2 影像学诊断

影像学诊断，如B超和CT，该类手段除了可对病变范围进行定位、测量肠道厚度、评估严重程度，且有助于对腹腔其他脏器进行评估，但并非所有患犬均可表现影像学异常，内镜检查可用于该病的病理学分级，很多临床医生建议在该病诊断中细化内镜的作用，或可将其作为该病诊断首选手段。必要的情况下可进行影像辅助活检取样，以便深入检查。

2.3 组织病理学检查

目前，犬IBD尚无公认的标准化诊断流程，国际小动物兽医协会（WSAVA）胃肠道标准化组依据患犬肠道上皮损伤、隐窝扩张、黏膜纤维化、炎症组织学参数等多个形态学参数进行综合评分，最终对IBD患犬肠道组织学严重程度进行分级，因此组织病理学检查对于IBD患犬的病变程度的评估极为重要，可通过全层或是内镜活检取样。样本的组织病理学观察可显示患犬的肠道炎性细胞浸润状态、黏膜病理变化、病灶分布情况、严重程度及肠道厚度等病理表现，对于犬IBD的确诊十分有必要，而其不可忽视的临床局限性则主要表现为判读一致性差，轻度LPE与正常样本之间差异小而易忽视，重度LPE与淋巴瘤难鉴别等。

2.4 生物标志物诊断

随着现代医学的发展，血清及粪便生物标志物被应用并逐渐推广于犬IBD诊断，相比较传统诊断烦琐、耗时且有侵入性，展示出良好应用前景。

钙卫蛋白（FC）和C反应蛋白（CRP）：FC具有显著的抗蛋白水解降解能力，在室温下至少可保持7 d的稳定性，且易于执行，可用于评估犬IBD活动指数（CIBDAI），监测疾病发展、评估治疗效果并预测复发风险，研究表明，患犬血清FC及CRP浓度与CIBDAI评分呈正相关（rs=.49，P=.05），但该标记物同样缺乏诊断特异性。

3 治疗

对于犬IBD，现行治疗措施旨在纠正营养缺乏、对抗炎症发展及纠正生态失调，确定并消除病因。具体包括：

1）饮食治疗。饲喂患犬之前未接触过的新型蛋白质源或低敏食物，添加高可溶性纤维性食物，限制脂肪，该疗法对于慢性胃肠炎症的患犬十分有必要，但仅适用于轻度或中度病例（CIBDAI评分4～5），或用于其他方法的辅助治疗，对重症则难以奏效。

2）生态调整。益生菌可降低促炎因子IL-6水平，并可刺激抗炎因子IL-10生成，抢占有害菌生存空间抑制其繁育，刺激先天吞噬活性或通过产生IgA调控机体的免qGzx3MFZcu5HO+0eyN1K+LC/2udNn58hRBXYB0omfPU=疫应答，症状较轻的患犬，可尝试通过益生菌进行治疗。

3）免疫调节及免疫抑制剂。β-葡聚糖是兽医临床中最常用的天然免疫调节剂，常作为传染病防治的辅助用药，研究发现将其添加至IBD患犬的饮食中，可抑制炎症发展，促进肠黏膜组织病理学改善，促使IL-6水平降低及IL-10升高，疗效好坏与使用剂量相关。然而，正如在人类医学中报道的，免疫调节剂并不建议用于重症，否则非但无法取得治疗效果甚至可能导致病情加重。目前，免疫抑制剂如泼尼松龙是对严重病例（CIBDAI≥9分）最有效的治疗方式，然而严重副作用（如多饮、多尿、过度通气、尿路感染、肌肉营养不良和类固醇肝病等）制约了其临床应用。近年来，生物利用度低的糖皮质激素类药物如布地奈德，在人类IBD的治疗中取得良好效果，兽医领域内也尝试将其应用于犬的治疗，但对其疗效，不同研究得出的结论并不相同。

4 结语

犬IBD的诊疗目前仍是宠物临床难题之一，其研究障碍主要在于特异性的诊断手段及标准化的治疗方案的匮乏。随着宠物医学的发展，结合人类IBD的研究不断深入，很多新型的诊疗措施应用于宠物临床并初见成效，可以预见，在业内学者的共同努力，解决该临床难题将指日可待。■

参考文献：

[1] 赵振娜，张林玉.一例犬炎性肠病的诊治[J].甘肃畜牧兽医，2021，51（12）：24-26.

[2] 李云，肖倩倩，赵娟妮，等.肠道菌群在炎性肠病发病机制中作用的研究进展[J].医学研究杂志，2023，52（2）：181-184.

[3] 杨阳，薛沾枚，陈昭，等.炎性肠病中菌群与肠道免疫关系的研究进展[J].中国免疫学杂志，2021（11）：1396-1399