手术治疗新辅助免疫治疗联合化疗后Ⅲ A期非小细胞肺癌的可行性及早期疗效分析

【摘要】目的 观察新辅助免疫治疗联合化疗后手术治疗对Ⅲ A期非小细胞肺癌患者临床疗效及不良反应的影响，为提升该疾病的临床治疗效果提供依据。方法 选取2020年4月至2022年6月南通市肿瘤医院（南通大学附属肿瘤医院）收治的102例Ⅲ A期非小细胞肺癌患者，根据随机数字表法分为对照组（51例，常规化疗+手术治疗）和研究组（51例，新辅助免疫疗法+常规化疗+手术治疗），28 d为1个周期，两组患者均化疗2个周期并进行肺癌根治术治疗。手术治疗后两组患者均随访6个月。观察对比化疗2个周期后两组患者临床疗效和化疗期间不良反应，治疗前和手术治疗后2 d T淋巴细胞亚群指标，以及手术治疗后6个月生存率和病死率。结果 研究组患者化疗2个周期后客观缓解率高于对照组；与治疗前比，术后2 d两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均降低，但研究组均高于对照组，CD8+百分比均升高，但研究组低于对照组（均P<0.05）；研究组患者化疗2个周期后疾病控制率和手术治疗后6个月生存率均高于对照组，化疗期间不良反应总发生率和手术治疗后6个月病死率均低于对照组，但差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论 Ⅲ A期非小细胞肺癌患者采用新辅助免疫治疗联合化疗后手术治疗可以提高临床疗效，减轻对机体造成的免疫损伤，且安全性高，远期预后良好。

【关键词】新辅助疗法 ; 免疫疗法 ; 信迪利单抗 ; 化疗 ; 手术 ; 非小细胞肺癌

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3718.2024.17.0078.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.025

非小细胞肺癌在临床中是起源于支气管黏膜、肺泡上皮及支气管腺体的恶性肿瘤，具有发病率高、并发症多、治疗难度大等特点。患病初期，患者大多无明显表现，在疾病进展下可逐步出现咳嗽、咯血、发热、体质量下降、声嘶、呼吸困难、喘鸣等症状，缺乏及时有效治疗的情况下肿瘤组织可不断增殖，随着血液发生转移可进一步危害患者健康。化学疗法及手术治疗是临床针对癌症疾病提供的主要治疗措施，手术方面能够针对病灶进行切除来控制疾病进展，化疗则针对肿瘤组织进行灭杀，从而达到治疗效果，但治疗中化疗在针对肿瘤进行灭杀的同时也会对正常组织造成损伤，导致患者自身免疫能力及抵抗能力下降，同时也容易出现耐药性、骨髓抑制等不良反应，影响其预后健康[1-2]。新辅助免疫联合化疗治疗Ⅲ A期非小细胞肺癌中可缩小部分原发病灶体积，缓解各种并发症，为后续手术创造机会，信迪利单抗是常用的免疫治疗药物，具有亲和力好、持久稳定及靶点占位率高等优势[3]。鉴于此，本研究选取102例Ⅲ A期非小细胞肺癌患者进行前瞻性研究，旨在研究观察新辅助免疫联合化疗后手术治疗对Ⅲ A期非小细胞肺癌患者临床疗效和不良反应的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年4月至2022年6月南通市肿瘤医院（南通大学附属肿瘤医院）收治的102例Ⅲ A期非小细胞肺癌患者，根据随机数字表法分为对照组（51例）和研究组（51例）。对照组患者中男性39例，女性12例；年龄49～70岁，平均（60.20±4.30）岁；研究组患者中男性40例，女性11例；年龄49～69岁，平均（60.18±4.34）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。纳入标准：⑴符合《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2018版）》中Ⅲ A期非小细胞肺癌的相关诊断标准[4]；⑵经临床影像学及病理学综合诊断确诊；⑶经纵隔镜或超声内镜下经支气管针吸病理活检确诊；⑷经组织学或细胞学确诊；⑸第一次接受放疗及化疗。排除标准：⑴合并肿瘤扩散；⑵预计生存期短于2个月；⑶拒绝配合治疗工作开展。本研究经南通市肿瘤医院（南通大学附属肿瘤医院）医学伦理委员会批准，且患者及家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 术前给予对照组患者化疗方案治疗，给予鳞癌患者卡铂+吉西他滨治疗，第1天给予患者注射用卡铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H10920028，规格：0.1 g/支）静脉注射，将0.1 g卡铂与20～50 mL 5%葡萄糖溶液进行稀释，浓度控制在0.5～5.0 mg/mL；第1、8、15天分别给予患者注射用盐酸吉西他滨[浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093418，规格：1.0 g（按C9H11F2N3O4计）/支]，1.0 g盐酸吉西他滨注入5 mL 0.9%氯化钠注射液进行稀释，浓度≤40 mg/mL，1 000 mg/m2静脉滴注30 min。给予非鳞癌患者顺铂+培美曲塞治疗，第1天给予患者注射用培美曲塞二钠[扬子江药业集团有限公司，国药准字H20143380，规格：500 mg（以培美曲塞计）/支]静脉滴注，将200 mg注射用培美曲塞二钠与8 mL 0.9%氯化钠注射液混合均匀，浓度为25 mg/mL，推荐剂量为500 mg/m2，滴注时间超过10 min。在培美曲塞二钠滴注结束后30 min，对患者采用注射用顺铂（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021356，规格：30 mg/支）静脉滴注，将30 mg 注射用顺铂与300～500 mL 0.9%氯化钠注射液稀释，推荐剂量为75 mg/m2，滴注时间超过2 h。

在对照组的基础上，给予研究组患者新辅助免疫治疗方案治疗，第1天给予信迪利单抗[信达生物制药（苏州）有限公司，国药准字S20180016，规格：100 mg（10 mL）/瓶]静脉滴注，将200 mg信迪利单抗与0.9%氯化钠溶液混合均匀，浓度控制在1.5～5.0 mg/mL，滴注时间控制在30～60 min。28 d为1个周期，两组患者均化疗2个周期。

在化疗2个周期后对所有患者进行CT检查，结合患者实际情况均进行手术治疗，术前对患者开展综合检查及评估工作，了解患者生命体征情况，对于出现的异常情况优先进行处理，使患者生命体征处于稳定状态下接受肺癌根治术治疗[5]。术中加强对患者生命体征的检测工作，记录变化情况，如存在异常变化及时联系医师进行治疗。手术治疗后两组患者均随访6个月。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效。化疗2个周期后根据患者病情控制情况分为完全缓解、部分缓解、稳定及进展。完全缓解：穿刺活检未发现肿瘤细胞；部分缓解：病理检查发现活性肿瘤细胞占比小于10%；稳定：病理检查结果提示肿瘤细胞未增加或出现扩散表现；进展：病理检查结果提示肿瘤细胞增加或出现扩散表现[4]。客观缓解率=[（完全缓解+部分缓解）例数/总例数]×100%。疾病控制率=[（完全缓解+部分缓解+稳定）例数/总例数]×100%。⑵T淋巴细胞亚群指标。记录治疗前和手术治疗后2 d月使用流式细胞术检测外周血CD3+、CD4+、CD8+百分比，并计算CD4+/CD8+比值。⑶不良反应。记录两组化疗期间患者骨髓抑制、皮疹、贫血呕吐、肺炎、心肌酶异常、肝功异常、脱发、蛋白尿等不良反应发生情况。不良反应总发生率等于各项不良反应发生率之和。⑷预后情况。记录两组患者手术治疗后6个月的生存率，生存率=（生存例数/总例数）×100%，病死率=（病死例数/总例数）×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件分析数据，计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验；计量资料经S-W检验证实符合正态分布且方差齐，以（ x ±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组患者化疗2个周期后客观缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；研究组患者化疗2个周期后疾病控制率高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者T淋巴细胞亚群指标比较 与治疗前比较，术后2 d两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均降低，但研究组均高于对照组，两组CD8+百分比均升高，但研究组CD8+百分比低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者不良反应比较 研究组患者化疗期间不良反应总发生率低于对照组，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 两组患者预后情况比较 对照组患者手术治疗后6个月生存44例（86.27%），死亡7例（13.73%）；研究组患者手术治疗后6个月生存为50例（98.04%），死亡1例（1.96%）。研究组患者手术治疗后6个月生存率高于对照组，病死率低于对照组，但差异无统计学意义（χ2=3.391，P>0.05）。

3 讨论

非小细胞肺癌属于肺癌的一种常见类型，是临床常见恶性肿瘤之一，发病率约占所有肺癌患者的80%，由于疾病早期无明显病症，一经确诊大多已经发展为中后期，增加治疗难度，对其健康也造成严重威胁[6]。肺癌属于严重疾病，一经确诊需要尽快介入治疗，改善病情并控制疾病进展，从而挽救患者生命。化疗方案涉及药物包括卡铂、顺铂、吉西他滨、培美曲塞，其中卡铂作为临床第二代铂类抗肿瘤药物，在临床中多应用于肿瘤疾病的治疗，对于多种肿瘤疾病均有一定治疗效果，该药物能够直接作用于DNA，对于分裂旺盛的肿瘤细胞进行抑制和灭杀，从而达到治疗疾病的目的[7-8]。卡铂能改变患者机体肾功能，具体应用中需要合理搭配其他药物，避免药理毒性损伤患者自身抵抗能力及免疫能力，减少疾病对患者造成的二次损伤。顺铂是细胞周期的非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞复制，并损伤其细胞膜上的结构[9]。吉西他滨是临床一种胞嘧啶核苷衍生物，能控制细胞DNA的有丝分裂，灭杀部分快速增长及繁殖的肿瘤细胞，但会对机体血小板造成一定影响[10]。培美曲塞是临床一种结构上含有吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，能破坏常代谢过程，抑制细胞复制，从而达到抑制及控制肿瘤细胞生长的效果[11]。

近年来，随着医疗水平的提升，临床对于ⅢA期非小细胞肺癌的治疗方案进行了完善，提出新辅助免疫治疗法，术前使用新辅助免疫治疗法可缩小肿瘤体积，使肿瘤可以被完整切除，并可杀伤微转移病灶和循环肿瘤细胞，降低或推迟术后复发或转移时间[12]。信迪利单抗是目前常用的程序性死亡受体-1抑制剂，高亲和力及独特的结合位点促使其能够长时间发挥药效，能避免体液免疫反应对治疗效果的中和作用，促使疗效得到提高[13]。本研究结果显示，研究组患者化疗2个周期后客观缓解率高于对照组；与治疗前比，术后2 d两组患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值均降低，但研究组均高于对照组，两组CD8+百分比均升高，但研究组CD8+百分比低于对照组，这提示新辅助免疫联合化疗后手术治疗ⅢA期非小细胞肺癌患者可以提高临床疗效，保护患者免疫功能。其原因分析为，信迪利单抗能够与T细胞表面的程序性死亡受体-1受体靶向结合，阻断程序性死亡受体-1与肿瘤微环境的配体结合，使免疫反应中断，从而促进T淋巴细胞活化，促进肿瘤免疫检测机制的重建，避免肿瘤细胞逃避免疫系统攻击，同时可改善患者自身免疫能力。本研究结果显示，研究组患者手术治疗后6个月生存率高于对照组，化疗期间不良反应总发生率和手术治疗后6个月病死率均低于对照组，但差异未达到统计学意义，这提示新辅助免疫联合化疗后手术治疗Ⅲ A期非小细胞肺癌患者安全性高，且能为患者生命提供保障。其原因分析为，信迪利单抗能激活机体自身的T细胞功能，提高机体消灭肿瘤细胞的能力，机体清除肿瘤细胞的能力增强，内源性抗肿瘤T细胞功能得以恢复，能够在一定程度上减少药物治疗对患者造成的负面影响，且预后效果良好。

综上，Ⅲ A期非小细胞肺癌患者采用新辅助免疫联合化疗后手术治疗可以提高临床疗效，保护患者免疫功能，且安全性高，为患者生命提供保障，值得临床推广应用。

参考文献

鲁志刚， 王薇， 孙嘉阳. 支气管动脉化疗栓塞术联合贝伐珠单抗治疗中晚期非小细胞肺癌的临床效果及对血浆微小RNA-200a和微小RNA-375表达水平的影响[J]. 中国医药， 2023， 18（8）： 1145-1149.

高颖， 罗小林， 廖鹏飞， 等. LncRNA NORAD通过miR-199a-3p调控ZNF217对非小细胞肺癌细胞增殖、凋亡及化疗敏感性的影响[J]. 中国肺癌杂志， 2023， 26（7）： 479-486.

吴永晖， 吴文杰， 傅文凡， 等. lncRNA POLG-DT在非小细胞肺癌新辅助化疗耐药患者组织中高表达并促进癌细胞增殖、迁移和侵袭[J]. 现代肿瘤医学， 2023， 31（16）： 2983-2988.

中华医学会， 中华医学会肿瘤学分会， 中华医学会杂志社. 中华医学会肺癌临床诊疗指南（2018版）[J]. 中华肿瘤杂志， 2018， 40（12）： 30.

张栋伟， 张亚玲， 于立杰. 血浆外泌体PD-L1监测非小细胞肺癌新辅助免疫治疗联合化疗疗效的临床研究[J]. 肿瘤预防与治疗， 2023， 36（6）： 467-475.

李琼， 李秋燕， 张艳. miR-760靶基因BATF3在非小细胞肺癌组织中的表达及其对肿瘤细胞恶性生物学行为的影响[J]. 现代免疫学， 2021， 41（6）： 473-480.

罗小桐， 董信春， 苟云久， 等. 紫杉醇+卡铂联合与不联合贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌临床效果的系统评价与Meta分析[J]. 中国胸心血管外科临床杂志， 2023， 30（1）： 126-132.

郭田田. 替雷利珠单抗联合培美曲塞、卡铂化疗方案对肺腺癌患者肿瘤标志物、免疫功能及炎症因子的影响[J]. 淮海医药， 2023， 41（5）： 509-512.

戴丽， 王小华， 杨万春， 等. 贝伐珠单抗联合TP化疗方案对晚期非鳞癌非小细胞肺癌患者免疫功能、生活质量和血清肿瘤标志物的影响[J]. 现代生物医学进展， 2021， 21（11）： 2174-2178.

王伟， 金朝晖， 范伏元， 等. 扶正解毒方联合吉西他滨和顺铂对晚期非小细胞肺癌患者T细胞亚群和血清肿瘤标志物的影响[J]. 现代生物医学进展， 2021， 21（4）： 710-713.

王立， 姜忠于， 胡春秀， 等. 奥希替尼联合培美曲塞、顺铂方案化疗对晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期及总生存期的影响[J]. 广东医学， 2022， 43（4）： 412-415.

白悦， 孙大强， 张逊， 等. PD-1单抗联合化疗在ⅢA期非小细胞肺癌术前新辅助治疗中的应用[J]. 中华胸心血管外科杂志， 2022， 38（2）： 96-101.

杨艳莉， 刘红梅， 余静丽. 信迪利单抗对晚期非小细胞肺癌患者T淋巴细胞亚群的影响及其治疗效果研究[J]. 癌症进展， 2023， 21（3）： 301-304.

作者简介：陈赛华，硕士研究生，副主任医师，研究方向：胸外科。

通信作者：樊怿辉，博士研究生，副主任医师，研究方向：胸外科。E-mail：fanzh1977@163.com