青年型非小细胞肺癌治疗的研究现状

【摘要】近年来，随着生活方式、环境及基因因素的变化，青年患者中非小细胞肺癌的发病率逐渐上升，且青年型非小细胞肺癌在诊断、治疗方面取得了显著进展，其中治疗的进步主要是由分子靶向疗法、免疫疗法的发展推动的，显著改善了患者的预后；另外，青年型非小细胞肺癌患者在治疗反应和预后等方面与老年非小细胞肺癌患者有所不同，因此对青年型非小细胞肺癌患者进行研究具有临床意义。现就青年型非小细胞肺癌患者临床症状与诊断、青年型非小细胞肺癌的治疗进展进行综述，为今后临床治疗该年龄段的非小细胞肺癌患者提供依据。

【关键词】非小细胞肺癌 ; 青年 ; 临床特点 ; 研究进展

【中图分类号】734.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3718.2024.17.0134.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.042

肺癌是全球第2大常见癌症，也是癌症死亡的主要原因，肺癌起源于支气管黏膜、腺体或肺泡上皮，结合病理形态和恶性程度可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌[1]。非小细胞肺癌是一种源于支气管黏膜上皮或肺泡上皮的恶性肿瘤，属于最常见的肺癌类型。以往非小细胞肺癌主要发生在65岁以上的老年人群中，然而，近年来由于生活方式的改变、环境污染的加剧及遗传等其他因素的影响，非小细胞肺癌的发病逐渐趋于年轻化。青年型非小细胞肺癌是指发生在年龄较轻（通常指 ≤45岁）患者中的非小细胞肺癌，在肺癌患者中的占比为1%～3%，且以腺癌为主要病理类型[2]。影响青年型非小细胞肺癌最典型的危险因素主要来源于吸烟，香烟烟雾中含有较多种有害物质，这些有害物质在吸烟过程中会被吸入肺部，长时间累积可导致肺部细胞核糖核酸（DNA）的损伤；同时，吸烟可引发机体发生氧化应激，破坏肺部细胞的正常功能，并引起慢性炎症，长期的炎症状态可促进肺纤维化，继续进展导致癌变，并且可提高基因癌突概率，最终可能导致肺癌的发生[3]。现就青年型非小细胞肺癌患者临床症状与诊断、青年型非小细胞肺癌的治疗进展进行综述，为今后临床治疗该年龄段的肺癌患者提供依据。

1 青年型非小细胞肺癌患者的临床症状与诊断

1.1 临床症状 青年型非小细胞肺癌的临床症状包括：⑴呼吸道症状：持续性咳嗽，此为最常见的症状，可能会持续2周以上，并伴有痰液；咳血或痰中带血；呼吸困难或气促，尤其是在体力活动时会出现加剧现象；喘息或哮鸣音；⑵全身性症状：患者短期内体质量明显下降；食欲减退；持续的疲劳感，感觉精力不足；⑶胸痛：持续性或间歇性胸痛，深呼吸或咳嗽时加重；呼吸时胸壁疼痛；⑷患者可能会反复出现肺部感染，尤其是在同一肺叶反复发生；⑸晚期症状：当出现扩散时，可能会出现骨痛、头痛、神经症状、声音嘶哑、面部或上肢肿胀等[4]。值得注意的是，虽然青年型非小细胞肺癌患者的临床表现与老年非小细胞肺癌患者的症状相似，但由于青年人群通常较为健康，并且不被认为是此类疾病的高风险群体，因此非小细胞肺癌在青年群体中的诊断往往更为延迟。

1.2 青年型非小细胞肺癌的诊断 青年型非小细胞肺癌的诊断与老年非小细胞肺癌的诊断方式较为相似，一般包括基础病史采集与体格检查、影像学检查、液体活检、痰细胞学检查、支气管镜检查等。

1.2.1 基础病史采集与体格检查 在青年非小细胞肺癌的初步诊断中，一般会先对患者的过往病史进行询问，之后会对患者进行全面的体格检查，并重点关注其肺部情况，如呼吸音、啰音、胸膜摩擦音等，以初步判断其术后存在肺癌的可能性。

1.2.2 影像学检查 胸部X线检查是发现肺部异常阴影、结节或肿块等病变的初步手段，可以帮助医师判断是否存在肺癌的可能性，但其敏感性相对较低。青年型非小细胞肺癌的肿瘤往往较小或位于肺部深处，胸部X线检查可能难以及时发现病变；CT检查通过三维成像技术生成高分辨率的肺部图像，可以从多个角度显示肺部结构，相比X线检查，胸部CT检查更加敏感、准确，能更详细地显示肺部病变的位置、大小、形态及密度等信息，是诊断青年型非小细胞肺癌的重要手段[5]。核磁共振成像（MRI）相对于胸部CT，其不涉及X线辐射，对患者更安全，且MRI在软组织分辨率上优于CT，能更清晰地显示肺部肿瘤与周围组织的关系、淋巴结及远处转移等情况；但是，MRI也存在成像时间长、钙化显示不佳等局限性。对于青年型非小细胞肺癌患者，准确的临床分期是制定治疗方案的主要依据，正电子发射断层扫描（PET-CT）是将PET与CT融合的一种显像设备，可以同时提供肿瘤的功能代谢信息和解剖信息，从而帮助医师更准确地判断肿瘤的分期，制定更合适的治疗方案，还可以在治疗过程中辅助检测对治疗结果进行预估[6]。

1.2.3 液体活检 液体活检是医疗领域的一大革命性进展，其核心在于通过非侵入性或微创方式，从患者的血液、尿液或其他体液中捕获并分析癌症相关的生物标志物，为临床决策提供实时、精准的分子信息，主要包括循环肿瘤DNA（ctDNA）检测、Guardant360 CDx检测、FoundationOne Liquid CDx等。具体介绍如下：⑴ctDNA检测：ctDNA是肿瘤细胞在生长、凋亡或治疗过程中释放到血液循环中的DNA片段，携带着与原发肿瘤相同的遗传信息，在非小细胞肺癌临床诊断中，ctDNA检测不仅能够作为靶向治疗的“指南针”，通过识别特定的基因突变，如表皮生长因子受体（EGFR），指导个性化用药方案的选择；还能通过量化肿瘤突变负荷（TMB）来预测患者对免疫检查点抑制剂的反应性；高TMB往往预示着更好的免疫治疗响应，使得医师能够筛选出最可能从免疫治疗中获益的患者群体；此外，ctDNA的动态监测还能实时反映TMB变化，为疗效评估和调整治疗方案提供重要依据；⑵Guardant360 CDx检测：Guardant360 CDx是美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个全面覆盖多种实体瘤的液体活检平台，其优势在于能够广泛检测包括EGFR在内的多种基因变异，为晚期非小细胞肺癌患者提供了除组织活检外的另一种基因分型途径。对于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者，奥希替尼作为一种高效的靶向治疗药物，能够显著延长患者的生存期，通过Guardant360 CDx的伴随诊断，医师可以更加快速、准确地识别出适合接受奥希替尼治疗的患者，实现精准医疗的目标[7]；⑶FoundationOne Liquid CDx：FoundationOne Liquid CDx是另一项FDA批准的泛肿瘤液体活检解决方案，采用高度灵敏和特异性的技术平台，对血液中的ctDNA进行全面基因组测序，覆盖了广泛的致癌基因、抑癌基因及基因组不稳定性相关标记物。该测试不仅限于特定类型的癌症，而是为所有实体瘤患者提供了一个全面的分子剖析工具。对于EGFR驱动的非小细胞肺癌，FoundationOne Liquid CDx同样展现出了高特异性，尽管其敏感性可能因个体差异而异[8]。此外，该测试还能揭示潜在的耐药机制，为非小细胞肺癌的临床诊疗提供早期预警和干预的机会。

1.2.4 痰液细胞学检查 痰液细胞学检查是非小细胞肺癌的一种重要诊断方式，具有无创性、便捷性及成本相对较低的特点，该方法通过采集患者的痰液样本，利用显微镜技术与细胞学知识，观察其中的细胞形态，来判断是否存在异常细胞或癌细胞，可初步对患者是否存在肺癌等呼吸系统疾病进行诊断。杨小倩等[9]探讨痰液MicroRNA（miRNA）检测在非小细胞肺癌诊断中的应用价值，研究中选取了24例非小细胞肺癌患者，肺部良性疾病患者24例，以及健康志愿者（对照组）11例，结果发现，非小细胞肺癌患者痰液中miRNA-21、miRNA-155表达水平均显著高于肺部良性疾病组、对照组，而痰液中let-7a表达量显著低于肺部良性疾病组、对照组，且结果还显示，痰液中miRNA-21、miRNA-155、let-7a表达量对于肺良性疾病中鉴别诊断非小细胞肺癌的受试者工作特征（ROC）曲线下面积依次为0.863、0.840、0.877，上述研究结果可说明，痰液miRNA可能成为非小细胞肺癌诊断的新指标，可以用于非小细胞肺癌的诊断。但目前针对痰细胞学检查诊断肺癌的报道较多，单独针对青年型非小细胞肺癌的检测报道相对较少，后续还需要进一步分析，以了解痰细胞学检查对青年型非小细胞肺癌的具体诊断价值。

1.2.5 支气管镜检查 在细胞学检查中，已存在多种检查手段，如纤维支气管镜检查、胸腔积液细胞涂片法，其中纤维支气管镜检查是辅助诊断与肿瘤定位的重要工具，具有亮度好、视角清晰直接、取材方便等优点。非小细胞肺癌的支气管镜下表现与其组织学类型相关，因此可以根据支气管镜下肉眼所见征象类别对非小细胞肺癌的病理类型进行推断[10]。陈凯等[11]研究选取了96例行常规电子支气管镜检查经组织学确诊的并最终行手术切除的非小细胞肺癌患者，术前均行经支气管镜针吸活检对纵隔淋巴结分期，结果显示，支气管镜针吸活检可有效提高非小细胞肺癌隔淋巴结分期诊断敏感性、准确性，具有临床推广价值。

2 青年型非小细胞肺癌的治疗方法

青年型非小细胞肺癌患者在选择治疗方法时，需要考虑多个因素，以确保制定最合适的治疗方案。通常考虑手术、化疗、放疗、免疫治疗、分子靶向治疗及联合治疗等。

2.1 手术治疗青年型非小细胞肺癌 目前，手术治疗是非小细胞肺癌早期患者的主要治疗方法之一，可以通过切除肿瘤来达到治愈的目的。一项关于不同年龄段非小细胞肺癌外科特点及预后的研究中发现，青年患者接受肺叶切除和全肺叶切除的比例较高，且其3、5年生存率分别为47.54%、29.99%，与其他年龄段对比无显著差异[12]。对于早期青年非小细胞肺癌患者来说，手术切术无疑是首选，其中肺叶切除+淋巴结清扫属于标准术式，对于以磨玻璃结节为表现的早期青年肺癌患者，临床对于切除范围和手术方式目前缺乏共识，但有研究显示，亚肺叶切除术对早期肺癌的有效性、安全性不低于肺叶切除术，且对于青年患者来说，亚肺叶切除术创伤更小、并发症更少，能为部分年轻患者保留更多的肺功能，以提高其生活质量[13]。同时研究表明，年龄是影响非小细胞肺癌患者接受手术治疗后发生第二原发癌的相关影响因素[14]，因此青年患者符合手术指征，应尽早手术，以减少术后不良的发生风险。

2.2 化疗与放疗治疗青年型非小细胞肺癌 化疗是治疗青年型非小细胞肺癌的重要手段，特别是对于手术后合并淋巴结转移的患者，化疗是必要的治疗步骤。常用的基础化疗药有顺铂，其常与第三代化疗药吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛、培美曲塞等联合使用，可以提高治疗效果。紫杉醇类药物如紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇等，也是常用的化疗药物。既往对102例青年非小细胞肺癌患者进行临床特征相关研究发现，87例接受一线化疗患者的客观有效率为46.0%，疾病控制率为79.3%，中位肿瘤进展时间为5个月，化疗对患者有一定效果，但确诊后仍需积极进行治疗[15]。

非小细胞肺癌的放射治疗是利用电离辐射对恶性肿瘤进行治疗的一种方法。对于青年型非小细胞肺癌，放疗通常作为综合治疗手段之一，与手术、化疗等方法结合使用，以提高治疗效果。放疗类型包括根治性放疗、姑息性放疗及预防性放疗，对于不能耐受手术或手术难以切除的早期肺癌患者，常考虑根治性放疗[16]。放疗方法包括立体定向体部放疗、三维适形放疗及调强放疗等，这些方法均能够精准地对准肿瘤位置，减少周围正常组织受损风险；对于晚期肺癌患者，放疗主要用于减轻症状、提高生存质量，可以根据患者肿瘤位置和病情进行选择，如胸部放疗、脑部放疗等；预防性放疗主要针对小细胞肺癌患者，在根治性治疗后通常需要行预防性全脑放疗，以降低脑部转移的风险。既往研究中显示，回顾性分析70例肺癌患者（<40岁，研究组）与同期选择的82例肺癌患者（≥ 40岁，对照组）的临床资料，患者均进行化疗和放疗治疗，结果发现，研究组（<40岁）患者的放射治疗剂量高，同期化放疗和早期放射治疗比例高，顺铂剂量高，化疗周期多，差异均有统计学意义，而两组在体质量减轻、卡氏功能评分、肿瘤家族史及吸烟史方面比较，差异无统计学意义，两组总的中位生存时间及生存率比较，差异也无显著性意义；说明化放疗的青年人肺癌临床病理特征明显不同于≥ 40岁的肺癌，但生存情况一致[17]。

2.3 靶向治疗青年型非小细胞肺癌 靶向治疗改善了相当一部分晚期患者的临床结局，其主要依赖于对特定的基因突变进行检测，并依据此选择合适的靶向药物。靶向治疗原理主要是通过针对肿瘤细胞特有的基因或异常蛋白质进行治疗，这些异常蛋白质在肿瘤细胞的生长、分裂及存活中起关键作用。相比传统化疗，靶向治疗具有更高的特异性和更少不良反应。常见治疗靶点包括EGFR、间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排、C-ros原癌基因1-受体酪氨酸激酶（ROS1）融合等。EGFR基因的突变会导致信号通路的异常激活，进而引发肿瘤的发生和发展。有研究表示，EGFR突变占非小细胞肺癌总人群的10%～30%，亚洲人群EGFR突变的非小细胞肺癌患者高达50% [18]。而目前，较少有研究对青年人群中EGFR突变非小细胞肺癌患者在治疗相关方面的单独研究，但相关研究表明，采用第三代EGFR TKI奥希替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌，可降低患者血清肿瘤细胞因子水平，且对免疫功能影响轻微[19]。一项关于非小细胞肺癌患者吉非替尼对血药浓度的影像的相关研究中，给予各年龄段[（青年18～40岁）、（中年41～65）、（老年大于60岁）]患者吉非替尼口服250 mg，结果发现，连续服药7 d后，青年组患者的稳态血药浓度较高，在一定程度上也能说明吉非替尼对青年患者的治疗更为有效[20]。李艳芳等[21]研究显示，对于接受过EGFR-TKI靶向治疗的青年肺腺癌患者，其中位总生存时间为25.6个月，而未接受过EGFR-TKI靶向治疗的患者总生存率仅为1.3个月，说明青年肺腺癌患者可从EGFR-TKI靶向治疗中获益。

2.4 免疫治疗青年型非小细胞肺癌 近年来，免疫疗法在非小细胞肺癌的治疗中扮演着越来越重要的角色，其主要通过激活或恢复患者自身的免疫系统来识别和清除肿瘤细胞[22]。程序性死亡受体1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）是肿瘤免疫逃逸的重要机制之一，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合，解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用，从而恢复免疫细胞的抗肿瘤活性[23]。目前，多种PD-1/PD-L1抑制剂已被批准用于非小细胞肺癌的治疗。研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂治疗中青年非小细胞肺癌患者的无进展生存时间与总生存期的风险比为0.76，可延长患者总生存期，且较化疗更能使患者获益[24]。需要注意的是，免疫相关不良反应的管理是免疫治疗的一个组成部分，毒性可累及任何器官系统，通常累及皮肤、胃肠道、肺、甲状腺和垂体[25]。即使在停止免疫治疗后也可能发生，因此，免疫治疗后继续仔细监测免疫相关不良反应仍然至关重要。

3 小结与展望

青年型非小细胞肺癌患者虽然占比较低，但他们具有独特的临床病理特征，近年来患病率有所上升。临床可通过基础病史及临床资料检查、影像学检查、液体活检、其他检查与病理组织学检查对青年型非小细胞肺癌患者进行确诊，通过手术治疗、化疗与放疗、靶向、免疫治疗对青年型非小细胞肺癌患者进行治疗。针对青年型非小细胞肺癌治疗中面临的问题，确实需要综合策略来优化治疗路径，提高治疗效果，并尽可能降低患者负担。对于患者治疗过程中出现的耐药等问题，可能需要通过深入研究肿瘤细胞的耐药机制，开发新的药物或治疗方法，以及通过联合用药等方式来增强治疗效果。对于具有不同的分子特征和基因突变的患者，可通过基因检测等手段来更准确地了解每个患者的肿瘤特征，从而为他们提供更为准确的个体化治疗。对于各种治疗中存在的局限性问题，临床实际治疗过程中可根据患者的具体情况选择一种或多种方式进行治疗。一些成本较高的新型治疗方法可能导致一些患者无法获得最佳的治疗方案，从而影响他们的治疗效果和生活质量。因此，如何平衡治疗效果与成本，是临床实践中需考虑的重要问题。

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作者简介：李万群，2022级在读硕士生，医师，研究方向：肿瘤内科。

通信作者：周风举，硕士研究生，教授，主任医师，研究方向：肿瘤内科。E-mail：fengjvzhou@sina.com