贝伐珠单抗对行奥沙利铂联合卡培他滨化疗方案的晚期结直肠癌患者疗效与安全性的影响

【摘要】目的 探讨贝伐珠单抗联合奥沙利铂+卡培他滨（CAPEOX化疗方案）治疗晚期结直肠癌患者的疗效，分析对患者血清肿瘤标志物与安全性的影响。方法 选取泰州市第四人民医院2021年1月至2023年12月收治的42例晚期结直肠癌患者，分组方法选用随机数字法，将患者分为两组。其中对照组（21例）患者仅接受CAPEOX化疗方案治疗，观察组（21例）患者在CAPEOX化疗方案的基础上联合贝伐珠单抗治疗，21 d为1个周期，共治疗4个周期。对比两组患者治疗后临床疗效，治疗前后血清肿瘤标志物及治疗期间不良反应发生情况。结果 治疗后观察组患者客观缓解率高于对照组；与治疗前比，治疗后两组患者血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原CA199（CA199）、糖类抗原72-4（CA72-4）、糖类抗原50（CA50）水平均降低，观察组均低于对照组（均P<0.05）；治疗期间两组患者消化道反应、皮疹、神经毒性、高血压及蛋白尿总发生率比较，组间疾病控制率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。结论 晚期结直肠癌患者使用贝伐珠单抗联合CAPEOX化疗方案治疗，可提高疾病缓解率，降低血清肿瘤标志物水平，且不会显著增加不良反应发生，安全性良好。

【关键词】结直肠癌 ; 贝伐珠单抗 ; 奥沙利铂 ; 卡培他滨 ; 肿瘤标志物 ; 不良反应

【中图分类号】R735.3 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3718.2024.17.0053.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.017

结直肠癌为临床常见消化道恶性肿瘤，以结肠和直肠为受累区域，若未通过早期筛查及时发现病情并采取干预措施，易导致疾病进展。临床中多数患者通过健康体检确诊时候往往已经处于晚期，严重威胁患者生命健康，该阶段患者群体并无有效根治方式，通常采取化疗治疗。奥沙利铂+卡培他滨（CAPEOX）为治疗结直肠癌患者的一线治疗方案，其中奥沙利铂属于第三代铂类抗癌药物，其抗癌活性较高；卡培他滨可阻滞细胞有丝分裂，两者联合抗肿瘤效果显著，但长期应用部分患者易发生耐药情况，整体化疗效果欠佳[1]。贝伐珠单抗为单克隆抗体之一，可通过抑制血管内皮生长因子控制肿瘤细胞浸润或侵袭其他组织器官，在转移类癌症治疗领域中发挥着重要效果；同时，贝伐珠单抗还可提高肿瘤细胞内药物浓度，与其他药物协同发挥杀灭肿瘤细胞的作用[2]。基于此，本研究旨在探讨CAPEOX化疗方案与贝伐珠单抗联合方案治疗对晚期结直肠癌患者的影响，现将研究结果详细报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取泰州市第四人民医院2021年1月至2023年12月收治的42例晚期结直肠癌患者，选用随机数字表法分组。对照组21例患者中男性12例，女性9例；年龄50～65岁，平均（58.93±4.27）岁；BMI 19～23 kg/m2，平均（21.05±1.86） kg/m2。观察组21例患者中男性10例，女性11例；年龄50～65岁，平均（59.11±4.62）岁；BMI 19～23 kg/m2，平均（20.98±1.97） kg/m2。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），组间可比。纳入标准：⑴符合《中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）》 [3]中的诊断标准；⑵病理活检确诊；⑶认知功能正常；⑷临床分期[4]为Ⅳ期。排除标准：⑴肝、肾等重要脏器衰竭；⑵血液系统功能不全；⑶全身性急性炎症性疾病；⑷预计生存期<90 d。本研究符合《赫尔辛基宣言》中的相关要求，患者签署知情同意书。

jj1sBJ9BQgF/NHvM/9Jx70ZRxf/dycM51WxYECFx0oU=1.2 治疗方法 对照组仅接受CAPEOX化疗方案治疗：第1天静脉滴注注射用奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格：50 mg），将130 mg/m2同5%浓度葡萄糖溶液250 mL配合并静脉滴注时间>2 h；第1～14天服用卡培他滨片（齐鲁制药有限公司，国药准字H20133361，规格：0.5 g/片），1 g/m2餐后30 min内口服，2次/d。21 d为1个化疗周期，共治疗4个化疗周期。

观察组在CAPEOX化疗的基础上联合贝伐珠单抗，贝伐珠单抗注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字S20190040，规格：100 mg∶4 mL），按7.5 mg/kg体质量的剂量同100 mL 0.9% 氯化钠注射液混合并静脉输注，输注时间1 h，第1天给药，每3周给药1次。21 d为1个周期，共治疗4个周期。

1.3 观察指标 ⑴临床疗效。根据《实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南1.1版》 [5]中的相关标准评估，其中完全缓解：病灶完全消失，且维持至少4周；部分缓解：病灶最长径之和缩小≥30%，无新病灶，维持至少4周；疾病稳定：病灶最长径之和缩小<30%或增大不足20%；疾病进展：病灶最长径之和增大>20%，或发现新病灶。疾病控制率=完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率，客观缓解率=完全缓解率+部分缓解率。⑵血清肿瘤标志物。分别于治疗前后抽取两组患者空腹静脉血4 mL，以3 000 r/min转速离心10 min处理，取上层血清，血清癌胚抗原（CEA）、糖类抗原CA199（CA199）、糖类抗原72-4（CA72-4）、糖类抗原50（CA50）水平采用电化学发光法测定。⑶不良反应发生情况。观察两组患者出现消化道反应、皮疹、神经毒性、高血压及蛋白尿的情况。

1.4 统计学方法 使用SPSS 26.0统计学软件分析数据，计数资料以[例（%）]表示，组间比较使用χ2检验或Fisher精确概率检验；计量资料经S-W法检验证实符合正态分布且方差齐，以（ x ±s）表示，组间比较采用独立样本 t检验，治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗后观察组患者客观缓解率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而组间疾病控制率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组患者血清肿瘤标志物水平比较 与治疗前比，治疗后两组患者肿瘤标志物水平均降低，与对照组比，观察组降低幅度均更大，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者不良反应发生情况比较 两组患者治疗期间各项不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表3。

3 讨论

根据相关数据调查显示，结直肠癌在全球范围内发病率为所有类型癌症的第3位，且发病率近些年呈现逐年升高趋势[6]。早期结肠癌由于症状无特异性，表现隐匿而导致确诊时患者病情通常处于晚期阶段。针对晚期结直肠癌患者的临床治疗，通常采用化疗，CAPEOX是全球范围内针对结直肠癌患者的一线标准治疗方案，该方案中化疗药物包括奥沙利铂与卡培他滨，奥沙利铂以脱氧核糖核酸（DNA）为靶点，通过与DNA结合形成链内和链间交联使其损伤，从而抑制癌细胞DNA的转录；卡培他滨是氟尿嘧啶的口服剂型，该药物最显著特征在于不会受到首过效应影响，经过肠黏膜进入肝脏后作用于肿瘤组织，这一过程能够有效提高药物分子在癌组织内浓度，发挥显著疗效[7]。但长期联合应用发现，此化疗方案对部分患者肿瘤细胞增殖控制率欠佳，因此，仍需寻求更为有效的联合治疗方案。

贝伐珠单抗最早由美国在2004年批准用于转移性结直肠癌患者群体中治疗，且同其他化疗药物联合使用时能够发挥协同效果[8]。研究报道，贝伐珠单抗可促进免疫治疗药物在病灶聚集，有效拮抗肿瘤细胞增殖，降低肿瘤标志物水平；此外，贝伐珠单抗属于分子靶向抗癌药物，可充分结合血管内皮细胞表面受体对内皮细胞有丝分裂进行抑制，避免肿瘤细胞持续增殖，也可降低血清肿瘤标志物水平[9]。血清肿瘤标志物为恶性肿瘤发生/增殖过程中产生的物质，其表达水平往往与肿瘤进展存在相关性，其中CEA属肿瘤相关抗原，可作为结直肠癌疾病初始评估指标与肿瘤复发检测指标；CA19-9是黏蛋白型糖类蛋白，主要用于检测胰腺癌及消化道癌肿瘤的相关抗原；CA72-4、CA50是晚期结直肠癌中较为常见的肿瘤标志物，其水平变化与肿瘤发展、转移有关，当晚期结直肠癌患者组织发生癌变时，其会释放入血液中，使CA72-4、CA50呈高表达[10-11]。本研究中，观察组肿瘤标志物水平均低于对照组，这提示贝伐珠单抗辅助治疗晚期结直肠癌，可降低肿瘤标志物水平，提高客观缓解率。

CAPEOX化疗最常见的不良反应包括消化道反应（如恶心、呕吐、腹泻等）、骨髓抑制（如白细胞减少、贫血等）、神经系统毒性等[12]。贝伐珠单抗不良反应类型主要为高血压、蛋白尿，发生高血压主要原因在于贝伐珠单抗阻断血管内皮生长因子通路导致内皮功能障碍，影响血管扩张剂、毛细血管床密度，增加钠潴留细胞外液的同时，减少一氧化氮生成，从而导致血压升高；发生尿蛋白原因主要体现在贝伐珠单抗抑制血管内皮生长因子活性的同时会破坏肾小球过滤屏障，引发蛋白尿[13-14]。本研究结果显示，各项不良反应发生率组间比较，差异均无统计学意义，这提示接受贝伐珠单抗联合治疗，并未显著提高晚期结直肠癌患者不良反应发生率，安全性良好。原因在于，贝伐珠单抗可通过改善肿瘤血管正常化、降低组织间隙压、增加到达肿瘤细胞的化疗药物浓度，规避潜在风险隐患出现[15]；同时，这一现象也与本研究样本量限制相关。

综上，贝伐珠单抗联合CAPEOX化疗方案治疗，可提高晚期结直肠癌患者疾病缓解率，降低肿瘤标志物水平，且不会明显增加不良反应，安全性良好。但本研究存在一定局限性，样本量较少，未来可进一步扩大样本量深入研究，优化治疗方案，为结直肠癌的治疗提供更全面参考依据。

参考文献

李娟. 贝伐珠单抗联合卡培他滨奥沙利铂对晚期结直肠癌患者临床疗效及免疫功能的影响[J]. 基层医学论坛， 2023， 27（35）： 45-47， 53.

尹敏， 陈晶晶， 于德洪. 贝伐珠单抗联合奥沙利铂与卡培他滨治疗晚期结直肠癌对患者生活质量及不良反应的影响[J]. 系统医学， 2023， 8（4）： 168-171.

中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局， 中华医学会肿瘤学分会. 中国结直肠癌诊疗规范（2017年版）[J/CD]. 肿瘤综合治疗电子杂志， 2018， 4（2）： 29-37.

田蓉蓉， 薄云峰， 张毅勋，等. 18F-FDGPET/CT显像与结直肠癌治疗前分期的相关性研究[J]. 国际放射医学核医学杂志， 2018， 42（1）： 9-14.

蒋琼慧， 路泽军， 杨平. 肿瘤免疫治疗疗效评价标准-iRECIST解读[J]. 转化医学杂志， 2020， 9（1）： 57-60.

米迷， 翁姗姗， 陆德珉， 等.2021年晚期结直肠癌治疗研究进展[J]. 实用肿瘤杂志， 2022， 37（1）： 23-28.

刘梅， 李仲然， 武翔. 贝伐珠单抗联合化疗对晚期结直肠癌患者的近远期疗效及肿瘤标志物和免疫功能的影响[J]. 中国临床医生杂志， 2023， 51（9）： 1063-1067.

樊叶， 李超， 汪志兵. 基于VEGF/VEGFR信号通路探讨贝伐珠单抗对肠癌SW480细胞生物学行为的影响及其机制[J]. 川北医学院学报， 2023， 38（12）： 1598-1602.

陈萍. 贝伐珠单抗、奥沙利铂联合信迪利单抗治疗结直肠癌临床效果及对肿瘤标志物、免疫功能的影响[J]. 交通医学， 2024， 38（1）： 40-42， 45.

王毅， 赵红梅， 郭鹏伟， 等. CEA、CA125、CA199评估贝伐单抗靶向治疗联合XELOX辅助化疗方案对晚期结直肠癌的效果[J]. 河北医药， 2024， 46（8）： 1207-1209， 1213.

吴翔， 岳春迪， 李春芸. PD-1单抗后线辅助治疗晚期结直肠癌患者对胃肠功能、肿瘤标志物的影响[J]. 临床和实验医学杂志， 2024， 23（9）： 941-945.

陈少波， 吴旭桃， 邱雯慧， 等. 结直肠癌患者卡培他滨化疗相关不良反应的风险评估及风险预测模型构建[J]. 中国药师， 2024， 27（6）： 992-998.

丁年羊， 李莉， 方攀奇， 等. 我院贝伐珠单抗生物类似药与原研药相关不良反应回顾性分析[J]. 中国药房， 2024， 35（4）： 472-475.

卢元丽， 张志国， 张颖， 等. 贝伐珠单抗联合XELOX化疗方案治疗老年晚期结直肠癌肝转移患者的临床观察[J]. 中西医结合肝病杂志， 2021， 31（9）： 806-808， 812.

张文兵， 刘洁， 何文霞， 等. 贝伐珠单抗联合XELOX化疗方案治疗转移性结直肠癌患者的有效性及安全性[J]. 中外医学研究， 2024， 22（9）： 10-14.

作者简介：樊辰，硕士研究生，主治医师，研究方向：肿瘤内科。