小剂量他克莫司辅助治疗系膜增生性肾小球肾炎的临床效果分析

【摘要】目的 探讨运用小剂量他克莫司辅助治疗在系膜增生性肾小球肾炎患者治疗中的疗效，以及对患者24 h尿蛋白、血清指标、生活质量的改善效果影响。方法 将2019年1月至2023年3月南京市江宁医院收治的100例系膜增生性肾小球肾炎患者严格按照随机数字表法进行分组，分为两组，各50例。对照组患者采用醋酸泼尼松、环磷酰胺治疗，观察组患者采用醋酸泼尼松、环磷酰胺联合小剂量他克莫司治疗。两组患者均治疗10个月。比较两组患者治疗效果，治疗前后24 h尿蛋白和血清学指标及生存质量改善情况，以及治疗期间不良反应发生情况。结果 观察组总有效率高于对照组[观察组（76.00%）对比对照组（50.00%）]；治疗后两组患者肾功能指标（24 h尿蛋白及血肌酐）及血脂代谢指标（总胆固醇、三酰甘油）水平均较治疗前降低，白蛋白水平及各项生活质量评分均较治疗前升高，且观察组上述指标变化幅度均大于对照组；观察组患者不良反应总发生率为8.00%，低于对照组的24.00%（均P<0.05）。结论 在醋酸泼尼松、环磷酰胺等常规治疗的基础上运用小剂量他克莫司辅助治疗，能够帮助系膜增生性肾小球肾炎患者有效控制病情，改善肾功能与脂代谢，提升生存质量，安全有效。

【关键词】系膜增生性肾小球肾炎 ; 小剂量 ; 他克莫司 ; 醋酸泼尼松 ; 环磷酰胺 ; 肾功能 ; 脂代谢

【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3718.2024.17.0031.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.17.010

系膜增生性肾小球肾炎是一种严重的肾小球疾病，其特征是肾小球系膜区域的细胞增生和基质增加，会导致肾小球的过滤功能受损，进而影响机体内代谢产物和多余液体的排出；肾小球是肾脏的重要部分，负责过滤血液和排出代谢产物，因此系膜增生性肾小球肾炎会严重影响患者肾脏功能，甚至导致肾功能衰竭。在系膜增生性肾小球肾炎的临床治疗中，主要结合患者的具体病情和特征，对治疗措施进行调整，除了常规药物治疗，治疗过程中也可考虑采用免疫抑制剂，醋酸泼尼松作为一种常用的免疫抑制剂，虽然在初期能够有效控制炎症反应，但随着治疗时间的延长，醋酸泼尼松的抗炎效果会出现递减现象，患者可能需要不断增加药物剂量以维持治疗效果，导致药物相关不良反应日趋严重。环磷酰胺既是广谱抗肿瘤药，又是一种强效的免疫抑制剂，用于各种自身免疫性疾病，如在治疗系膜增生性肾小球肾炎时，虽然能有效抑制异常的免疫反应，但同时也可能对骨髓造血功能造成抑制，导致白细胞、红细胞及血小板数量减少，增加感染、贫血及出血的风险[1]。他莫克司属于免疫抑制剂类药物，通过抑制T淋巴细胞的活性，降低白细胞介素-2（IL-2）的产生，从而减少免疫反应和炎症反应，且该药物对于肝肾脏移植术后出现移植物的排斥反应具有良好的预防作用，通过联合使用他克莫司，提高其临床疗效[2]。但目前关于他克莫司联合醋酸泼尼松、环磷酰胺治疗系膜增生性肾小球肾炎的研究较少。基于此，本研究选取100例系膜增生性肾小球肾炎患者开展研究，旨在探讨运用小剂量他克莫司辅助治疗的效果，现将本研究内容与研究结果作如下报道。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2019年1月至2023年3月南京市江宁医院收治的100例系膜增生性肾小球肾炎患者严格按照随机数字表法进行分组，并分为两组。对照组50例患者年龄19～45岁，平均（38.22±4.99）岁；男、女性患者分别为28、22例。观察组50例患者年龄20～46岁，平均（39.59±5.31）岁；男、女性患者分别为31、19例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），可比。诊断标准：符合《梅奥诊所/肾脏病理学会关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识》 [3]中关于系膜增生性肾小球肾炎的相关诊断标准，并经肾穿刺明确病理检测结果后确诊。纳入标准：⑴符合上述诊断标准；⑵初次接受治疗。排除标准：⑴狼疮性、紫癜性肾炎；⑵肝功能异常；⑶系统性严重疾病；⑷伴有认知障碍或精神性疾病。本研究内容、设计与实施方案均已经南京市江宁医院医学伦理委员会的批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 患者入院后，均先进行血压常规监测，血压异常者给予相关降压处理，将血压应控制在130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以下；对于部分治疗前如接受过血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂治疗者，本研究实施期间，可仍继续使用相关药物，作为常规基础治疗。

基于此，对照组患者采用醋酸泼尼松片（国药集团容生制药有限公司，国药准字H41020636，规格：5 mg/片）口服治疗，30 mg/次，每日早晨用药1次，根据检验结果调整用药剂量，如24 h尿蛋白定量持续减少，或者稳定在0.5 g/24 h以内，血清白蛋白水平持续升高，或者稳定在35 g/L以上，可每周递减5 mg，直至减少至10 mg维持；同时，采用注射用环磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，注册证号HJ20160467，规格：0.2 g/支）2.50～3.75 g/m2（按体表面积设置给药剂量）+100 mL生理盐水充分混匀后进行静脉注射治疗，1次/个月。观察组患者在对照组的基础上予以0.05 mg/（kg·d）体质量他克莫司胶囊（Astellas Ireland Co.Ltd，注册证号J20150101，规格：0.5 mg/粒），空腹服药，每隔3 d需对全血药物的谷浓度进行检测，药物谷浓度3～6 ng/mL（3.7～7.4 nmol/L），结合血药浓度适当调整用药剂量，后续血药浓度稳定后每1个月监测1次血药浓度。两组患者治疗时间均为10个月。

1.3 观察指标 ⑴治疗效果。于治疗后评估两组患者临床疗效，其中痊愈：进行性蛋白尿、血尿等症状体征消失，尿蛋白定量在0.2 g/24 h以下，肾功能、血脂指标正常；显效：进行性蛋白尿、血尿等症状体征好转，伴有少量尿红细胞且尿蛋白定量在0.2～1.0 g/24 h，相关肾功能、血脂指标趋近正常；有效：进行性蛋白尿、血尿等症状体征部分好转，尿蛋白定量调整至1.0<～3.0 g/24 h，其他检测指标未恢复正常；无效：症状、体征无变化，尿蛋白定量>3.0 g/24 h，其他检测指标未恢复正常[3]。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。⑵24 h尿蛋白和血清学指标。收集患者治疗前后5 mL中段尿，采用邻苯三酚红法检验24 h尿蛋白；于治疗前后分别采取患者静脉血5 mL，经3 000 r/min离心10 min后分离取上层血清，采用全自动生化分析仪（SIEMENS AG，型号：ADVIA Chemistry XPT）检测肾功能指标（血肌酐、血白蛋白）与血脂指标（总胆固醇、三酰甘油）。⑶生活质量。采用简明健康状况量表（SF-36）[4]评估患者治疗前后生活质量水平，共包含生理状况、躯体状况、睡眠质量、心理症状4个维度，各项0～100分，分值越高，代表患者生活质量越好。⑷不良反应。统计两组患者治疗期间血栓栓塞、肾前性氮质血症、痤疮、营养不良等不良反应发生情况，不良反应总发生率=[（血栓栓塞+肾前性氮质血症+痤疮+营养不良）例数/总例数]×100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0统计学软件分析数据，计数资料以[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料用（ x ±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较

对照组与观察组患者临床总有效率比较[50.00%（25/50）对比76.00%（38/50）]，观察组患者临床疗效优于对照组，且临床总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组患者24 h尿蛋白和血清学指标比较

与治疗前比，治疗后两组患者24 h尿蛋白及血肌酐、总胆固醇、三酰甘油水平均降低，白蛋白水平均升高，且观察组各项指标变化幅度均大于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。

2.3 两组患者生活质量评分比较

与治疗前比，治疗后两组患者各项生活质量评分均升高，观察组均高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05），见表3。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较

对照组与观察组患者不良反应总发生率比较[24.00%（12/50）对比8.00%（4/50）]，观察组明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

系膜增生性肾小球肾炎是一种常见的肾小球肾炎疾病，其特点是肾小球系膜区细胞增生和系膜基质增多，可导致肾小球滤过功能受损，病因复杂，可能涉及免疫因素、遗传因素及环境因素，临床上常表现为进行性蛋白尿、血尿、高血压等症状；在疾病的发生、发展过程中，肾小球内的系膜细胞和基质增生增多，导致肾小球滤过功能受损，严重影响患者的肾功能，给患者的生活和健康带来严重影响，因此寻找有效的治疗方法非常重要[5]。截止目前，临床对于系膜增生性肾小球肾炎的治疗仍是结合患者的临床表现、病理特征等调整治疗方法，其一般治疗方法与其他相关肾脏疾病较为相似；且临床治疗阶段，大部分患者表现为激素敏感，因此此次研究对照组采用醋酸泼尼松联合环磷酰胺进行治疗，醋酸泼尼松是一种皮质类固醇药物，具有抑制炎症反应和免疫反应的作用，通过减轻肾脏局部炎症和损伤，可以降低蛋白尿和血尿的程度，并有效控制肾小球渗透性，能够降低免疫系统的活性，从而减缓肾小球肾炎的病情进展，缓解患者的不适症状，保护肾功能[6]。环磷酰胺是一种免疫抑制剂，能够阻断免疫系统中一些特定白细胞的生长，从而减少这些白细胞对肾脏的攻击，起到保护肾功能的作用。但长期使用醋酸泼尼松可能引起血糖、血压升高等代谢问题，而采用免疫抑制剂类药物进行治疗时，在抑制免疫系统活性的同时，也增加了感染的风险，进而影响到整体的治疗效果，患者生存质量较差；此外，单一采用一种免疫抑制剂治疗时，作用靶点单一，也会导致整体疗效不甚理想[7]。因此，仍需继续寻求更为高效、安全的药物治疗方案。

他克莫司是一种免疫抑制剂，主要通过抑制T淋巴细胞活性来发挥作用，能够阻断干扰素γ和IL-2细胞因子的释放，从而抑制细胞介导的免疫反应；该药物还能作为一种钙调素肽类药物，可以影响钙调素肽信号传导，进而抑制炎症反应，抑制IL-2信号传导，从而影响淋巴细胞增殖和功能，进一步减轻免疫系统对自身组织的攻击，常用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应[8]。本研究中，在系膜增生性肾小球肾炎的治疗中，在常规治疗的基础上，予以他克莫司进行治疗，通过抑制T淋巴细胞的活性和减少炎症介质的释放，可以有效地减轻系膜增生性肾小球肾炎引起的炎症反应，有助于减少免疫介导的肾小球损伤，保护肾小球结构的完整性，从而减缓肾功能的恶化，继而有效改善患者生活质量[9]。因此，本研究中，重点对比考察了两组患者治疗前后的生活质量与治疗效果，数据显示，治疗后观察组患者整体临床疗效优于对照组，临床总有效率[76.00%（38/50）]高于对照组[50.00%（25/50）]，且SF-36量表中生理、心理、躯体状况及睡眠质量评分均显著高于对照组，这提示在醋酸泼尼松、环磷酰胺等常规治疗的基础上运用小剂量他克莫司辅助治疗，能够帮助系膜增生性肾小球肾炎患者有效控制病情，提升生存质量。

尿蛋白的生成通常与肾小球滤过屏障的损伤有关，炎症、免疫反应及血管病变等因素都会引起损伤，所以24 h尿蛋白能够直接反映肾小球的滤过功能和疾病的活跃程度，血肌酐作为评估肾功能的常用指标，其水平升高表示肾小球滤过率下降，肾功能受到损伤，血白蛋白也是评估肾脏疾病严重程度的重要参数，其水平降低表示疾病加重；系膜增生性肾小球肾炎发生后引起患者高脂血症，进一步导致血液黏稠度增加，引发总胆固醇和三酰甘油水平升高[10]。通过对比分析两组肾功能和血脂指标变化情况发现，与治疗前比，治疗后两组患者肾功能指标（24 h尿蛋白及血肌酐）与血脂代谢指标（总胆固醇、三酰甘油）水平均降低，白蛋白水平均升高，且观察组变化幅度均大于对照组，这提示在醋酸泼尼松、环磷酰胺等常规治疗的基础上运用小剂量他克莫司辅助治疗，能够有效改善肾功能，调节血脂指标。分析其原因，肾血流量是维持肾脏正常功能的关键因素，能够直接影响肾小球滤过率和肾功能，他克莫司通过其独特的免疫抑制作用，直接影响血管平滑肌细胞，促进其松弛，从而实现血管的扩张，这不仅有助于改善血液循环，还能有效缓解因血管收缩导致的局部缺血现象，充足的肾血流量有助于排除体内废物和多余水分，维持水与电解质平衡。此外，他克莫司通过抑制胆固醇的吸收，减少胆固醇含量，从而达到调节血脂代谢的目的，降低血脂水平。血管扩张通常伴随着血流量的增加，对于提高组织氧合和营养供应至关重要。他克莫司通过抑制T淋巴细胞的活化和增殖，减少炎症介质的释放，从而减轻了肾小球滤过屏障的损伤，通过调节肾小管间质细胞的功能，减少肾间质的纤维化，可进一步保护肾脏结构和功能的完整性[11]。

另外，通过对两组安全性进行对比分析发现，观察组患者不良反应总发生率低于对照组，这进一步表明小剂量他克莫司能够在控制疾病进展的同时，减少因过度免疫抑制带来的感染风险；并且该药物属于钙调磷酸酶抑制剂，非激素用药，不会发生激素样不良反应，长期使用安全性高，而且多数症状轻微，易于管理，能够在较低剂量下达到治疗目标，同时提高其安全性[12]。

综上，在醋酸泼尼松、环磷酰胺等常规治疗的基础上运用小剂量他克莫司辅助治疗，能够帮助系膜增生性肾小球肾炎患者有效控制病情，改善肾功能，调节血脂指标，提升生存质量，安全有效。但目前大多数研究集中于短期内的治疗效果，而对长期疗效及复发率的跟踪研究相对较少，缺乏长期数据可能导致对治疗方案的全面评估不足。研究领域正朝着新型药物组合、个体化治疗策略，以及深入的分子机制研究方向发展，有望为系膜增生性肾小球肾炎的治疗提供更加精准和有效的方案。

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作者简介：程晨，硕士研究生，副主任医师，研究方向：肾脏病学。

通信作者：王涛，硕士研究生，副主任医师，研究方向：肾小球疾病的诊治。E-mail：guzhuyer@163.com