益气养阴解毒方联合阿扎胞苷治疗老年CMML 1例并文献复习

【摘 要】 慢性粒单核细胞白血病为起源于骨髓造血干细胞的克隆性疾病，兼具骨髓增生异常和骨髓增殖性的特点，以外周血单核细胞增多为特征，是一种临床较少见的造血系统恶性肿瘤。该病发病率低，好发于老年人，由于老年人合并症较多，对治疗耐受性差，治疗反应率较低，预后较差。文章介绍运用益气养阴解毒方联合阿扎胞苷治疗1例老年慢性粒单核细胞白血病患者案例及该病相关文献报道情况。

【关键词】 阿扎胞苷；益气养阴解毒方；CMML；老年；文献

【中图分类号】R249

【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2024）17-0071-03

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.17.zgmzmjyyzz202417016

慢性粒单核细胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）是最具侵袭性的慢性白血病之一，其年发病率约为（3～4）/10万，为临床较少见的血液系统恶性肿瘤，因其同时兼具骨髓增生异常（MD）和骨髓增殖性（MP）的特点，WHO造血和淋巴细胞肿瘤分类将CMML归属于骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病（MDS/MPD）^［1］。CMML多数在60岁以后发病，平均诊断年龄为65～70岁，男女发病比例约（1.5～3）∶[KG-*3/5]1，常见临床症状有发热、感染、疲乏、出血、消瘦、盗汗、不同程度的肝脾肿大等，特征是持续性外周血单核细胞增多（>1×10⁹/L），但没有特异性的染色体异位。常规治疗手段包括：降低肿瘤负荷治疗、去甲基化治疗、造血干细胞移植以及对症支持治疗等，因老年群体常合并多种基础疾病，对治疗耐受性差，治疗反应较低，且部分患者存在短期内进展为急性髓系白血病（AML）的风险，预后较差^［2-3］。笔者运用益气养阴解毒方联合阿扎胞苷治疗1例老年CMML患者，现对其治疗经过进行报告并作相关文献复习。

1 病例资料

患者女性，82岁，主因“乏力、纳差2月余，加重伴发热1周”于2019年7月22日入院。患者2019年5月因“乏力、纳差”就诊于外院。查血常规示：WBC 18.76×10⁹/L，RBC 1.92×10¹²/L，HGB 70 g/L，PLT 266×10⁹/L，MONO# 1.69×10⁹/L；骨髓细胞形态检查：血片：幼稚单核细胞4%，成熟单核细胞9%，中性粒细胞分叶核76%；骨髓片：原始单核细胞5%，幼稚单核细胞9%；诊断意见：原幼单核细胞比例增高（14%），粒细胞、巨细胞两系细胞增生伴发育异常骨髓象，外周血单核细胞易见，CMML-2？浆细胞易见，可见异型性，MGUS？骨髓活检诊断报告：骨髓增生极度活跃，粒红巨三核细胞增生伴髓系细胞核左移及巨核细胞形态学异常；免疫组织化学染色：正常巨核细胞271个，双核巨核细胞3个，多核巨核细胞6个，大单元核小巨细胞3个，单元核小巨细胞0个，双元核小巨细胞1个，全片巨核284个；脱氧核糖核酸测序-MPL-EXON10、JAK2-EXON12、CALR-EXON10均阴性；融合基因JAK2/V617、BCR/ABL（P190、P210、P230）均阴性；白血病融合基因分型-BCR/ABL非典型阴性；染色体检查：46，XX［12］；诊断为慢性粒单核细胞白血病（FAB分型：MP-CMML;WHO分型：CMML-2），予羟基脲及输注悬浮红细胞等对症治疗。2019年7月22日入院症见：精神差，面色少华，乏力，间断发热，最高体温38.6℃，时头晕，胸闷憋气，活动后尤甚，偶咳嗽，痰少质粘，纳差，咽部阻塞感。查体：T 36.5 ℃、P 81次/分、R 20次/分、BP 100/63 mmHg，SPO 297%，形体消瘦，贫血貌，双肺呼吸音低，肺底可闻及少量湿啰音，肝脾未触及。血常规：WBC 163.82×10⁹/L，RBC 1.62×10¹²/L，HGB 64 g/L，PLT 108×10⁹/L。生化全项：K 2.49 mmol/L，Na 132.3 mmol/L，CL 94.9 mmol/L，TP 59.7 g/L，ALB 25.9 g/L，LDH 531.5 U/L，HBDH 379.7 U/L，Ca 1.94 mmol/L。骨髓细胞形态检查：髓片示原始单核细胞6%，幼稚单核细胞62.5%。诊断意见：慢性粒单核细胞白血病急变。白血病免疫分型报告：送检标本中原始细胞占有核细胞总数约0.02%，其免疫表型未见明异常；单核细胞占有核细胞总数约48.13%，其免疫表型为CD34^-，CD117^-，CD4⁺，CD13⁺部分，CD33⁺，HLA-DR⁺，CD11b⁺，CD14⁺，CD15⁺部分，CD36⁺，CD64⁺。CMML相关基因突变：DNMT3A突变频率40.6%，FLT3突变频率36.8%，NPM1突变频率36.7%。胸部CT示重度肺部感染。予抗感染、输注悬浮红细胞等对症治疗的同时，给予阿糖胞苷（50 mg皮下注射每12小时一次）连续给药5天，改予阿扎胞苷（100 mg/d，分两个不同部位皮下注射）连续给药7天，并配合益气养阴解毒方（组成为龟板15 g、黄芪30 g、当归15 g、全蝎6 g，水煎服，每日1剂）治疗。予阿扎胞苷治疗2疗程后患者乏力症状明显改善，饮食正常，未再发热、无咳嗽及胸闷憋气等。复查血常规：WBC 4.9×10⁹/L，RBC 3.29×10¹²/L，HGB 105 g/L，PLT 582×10⁹/L，MONO# 0.39×10⁹/L。骨髓细胞形态检查：原始粒细胞+早幼粒细胞1.50%。诊断意见：慢性粒单核细胞白血病治疗后，三系增生，粒系比例增高，红系比例正常。骨髓及周围血小板增多。微小残留白血病检测：流式结果示送检标本中未见明显异常的髓系原始细胞，单核细胞相对比例正常。CD34⁺细胞约占有核细胞总数的0.15%，其免疫表型未见明显异常；粒细胞相对比例正常，其免疫表型CD16、CD13、CD15、CD11b未见明显表达紊乱；单核细胞相对比例正常，约占6.89%，其免疫表型未见明显异常。CMML相关基因突变（22基因）：检测到DNMT3A：28.2%；NPM1：1.7%。再予益气养阴解毒方联合治疗阿扎胞苷治疗6个疗程，血常规接近正常，骨髓细胞形态等检查结果明显好转，患者生活自理，生活质量明显提高。2021年2月2日复查血常规WBC 4.65×10⁹/L，RBC 3.18×10¹²/L，HGB 102 g/L，PLT 327×10⁹/L，MONO# 0.28×10⁹/L。2021年4月患者感寒后出现发热，体温38.6 ℃，恶寒，咳嗽咯痰，色白质粘，查胸部CT考虑重症肺炎，虽予抗感染等积极对症抢救治疗，但终因重症肺炎、呼吸循环衰竭去世，生存期近24个月。

2 讨论

CMML为起源于骨髓造血干细胞的克隆性疾病，其分子发病机制尚不明确，目前尚未发现CMML特异性染色体异常，较常见的染色体异常包括7q-、+8、复杂染色体异常等，此外还有del（5q）、del（20q）、-17和+21等染色体异常。现已在CMML患者中发现多种分子突变，常见突变基因包括CBL、RAS、DNMT3A、IDHl/2、EZH2、RUNXl、TET2及ASXLl等，但这些突变与疾病发生、发展之间的关系尚不清楚^［4］。目前老年CMML患者治疗方法有限，常规治疗手段包括羟基脲、小剂量化疗、对症支持治疗及去甲基化药物治疗等。选择适当的治疗方式对改善老年患者病情、提高生活质量非常重要。

DNA甲基化是白血病最常见的表观遗传学改变，异常的DNA甲基化导致调控细胞生长、分化和凋亡的抑癌基因失活，从而引起白血病的发生、发展。这是一种可逆的基因修饰过程，因此可以通过去甲基化处理恢复基因的正常表达，从而达到防治肿瘤的目的^［5］。阿扎胞苷是胞苷的5-氮杂类似物，属于一类被称为低甲基化药物（hypomethylatingagents）的表观遗传学抗肿瘤药物^［6］，临床研究证实阿扎胞苷对CMML患者的治疗反应较好，并可延长已转化为急性髓细胞白血病（AML）患者2倍的生存时间^［7］。其主要通过以下机制发挥作用：①通过DNA和RNA结合，产生细胞毒性和特异性细胞周期抑制作用；②通过与DNA甲基转移酶结合，抑制该酶对新合成DNA的甲基化作用，进而达到恢复造血干细胞的正常生长、分化能力^［8］。阿扎胞苷血液学毒性为骨髓受抑导致的感染、贫血、出血等，3～4级骨髓抑制的发生率为27%～31%，且毒性随疗程增加而减少，表明阿扎胞苷安全性高，老年患者耐受性好，患者不良反应发生较轻的根本原因可能是由于阿扎胞苷主要与RNA结合，并且能够诱导的DNA去甲基化模式具有高度特异性、可重复性，涉及复杂的调控机制^［9］。阿扎胞苷不能去除白血病干细胞，治疗有效的持续时间通常是短暂的，当获得疗效后应持续应用，停止使用疾病就会复发；且治疗失败后的患者预后较差^［10］。

在中医古籍文献中，无慢性粒单核细胞白血病之病名，但根据症状常归于“癥瘕” “积聚”“虚劳”等范畴，其病因病机多为禀赋不足，或后天失养导致正气亏虚，加之外邪中伤，邪毒入里，阻滞气血，瘀血内结，血运失常。病机根本在于正虚邪实，治疗原则以扶正解毒祛邪为主^［11］。根据第七批全国老中医药专家学术经验继承指导老师杨文华教授等名老中医专家临证经验，拟定益气养阴解毒方为我科协定处方，组成为龟板15 g、黄芪30 g、当归15 g、全蝎6 g，水煎服，每日1剂，该方具有益气养阴、扶正解毒通络之功效。方中龟板在《本草纲目》记载称龟甲，具有滋阴潜阳，益肾强骨，养血补心的功能，为君药。黄芪、当归为当归补血汤，是一首金元时代李东垣所创造的益气补血方剂，由具有益气生血功效，共为臣。全蝎具有息风镇痉，攻毒散结，通络止痛功效，为佐。研究^［12-14］发现当归补血汤可以促进造血、调节免疫功能，全蝎具有抗癌和促进白血病细胞凋亡的作用。

笔者报道的CMML病例临床具有一定的特点：患者为老年女性，年龄82岁，合并重症肺部感染，诊断 CMML（FAB分型：MP-CMML;WHO分型：CMML-2；CPSS：中危2），存在DNMT3A、FLT3、NPM1等CMML相关基因突变。在相关研究中证实：MP-CMML中位生存时间相对较短，平均约为12个月，存在DNMT3A基因突变提示预后不良^［15］。应用益气养阴解毒方（水煎服，150 mL，2次/日）治疗的同时，配合阿扎胞苷（100 mg/d，分两个不同部位皮下注射）连续给药7天，经过共计8疗程治疗后，患者血常规、骨髓等实验室检查结果明显好转，患者生活质量明显提高。因该患者老年，加之恶性血液病的自身特点，免疫力降低，合并复杂重症感染，治疗难度极大，终因病重而不治，总生存期近24个月。

通过对该病例的总结，我们认为今后需要更深入研究益气养阴解毒方联合阿扎胞苷应用的有效性和适宜性，以期探寻出新的治疗策略，进一步提高老年CMML患者的治疗有效率及疗效的耐久性。

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（收稿日期：2023-12-01 编辑：杜玲玉珊）