血清TK1联合CEA、CA125、CA19-9检查在消化道肿瘤风险筛查中的应用研究

【摘要】 目的：研究血清胸苷激酶1（TK1）联合癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原19-9（CA19-9）检查在消化道肿瘤风险筛查中的应用。方法：回顾性分析2020年1月—2023年1月在萍乡市人民医院进行消化道肿瘤风险筛查的80例体检者病历资料，将检出恶性肿瘤的患者纳入恶性肿瘤组（n=30），检出良性肿瘤的患者30例作为良性肿瘤组，20例健康人群作为健康组。检测三组受检者血清TK1、CEA、CA125、CA19-9的水平，比较三组之间肿瘤标志物水平的差异性，并以受试者操作特征（ROC）曲线评估上述指标单一和联合预测恶性肿瘤的诊断价值。结果：恶性肿瘤组和良性肿瘤组患者的TK1、CEA、CA125、CA19-9的水平均高于健康组（P<0.05），且恶性肿瘤组患者肿瘤标志物水平均高于良性肿瘤组，差异均有统计学意义（P<0.05）。TK1预测患有恶性肿瘤的ROC曲线下面积（AUC）为0.894，敏感度和特异度分别为76.47%、96.43%（P<0.05）；CEA预测患者患有恶性肿瘤的AUC为0.859，敏感度和特异度分别为88.24%、64.29%（P<0.05）；CA125预测患者患有恶性肿瘤的AUC为0.845，敏感度和特异度分别为68.63%、82.14%（P<0.05）；CA19-9预测患者患有恶性肿瘤的AUC为0.845，敏感度和特异度分别为98.04%、57.14%（P<0.05）；联合检测具有较高敏感度，为100%。结论：较于健康人群，良性肿瘤和恶性肿瘤患者TK1、CEA、CA125、CA19-9水平均升高，恶性肿瘤患者水平显著升高，单一肿瘤标志物的检测效能较低，易出现假阳性而误诊，而联合检测诊断效能较高。

【关键词】 消化道肿瘤 体检 血清胸苷激酶1 癌胚抗原 糖类抗原125 糖类抗原19-9 筛查

Study on Application of Serum TK1 Combined with CEA， CA125 and CA19-9 in Screening the Risk of Gastrointestinal Tumor/WU Shanshan， YAN Jianqin， LIU Zhoufa. //Medical Innovation of China， 2024， 21（24）： -129

[Abstract] Objective： To investigate the application of serum thymidine kinase 1 （TK1） combined with carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 125 （CA125） and carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9） in screening the risk of gastrointestinal tumor. Method： The data of 80 physical examiners who underwent gastroin testinal tumor risk screening in Pingxiang People's Hospital from January 2020 to January 2023 were analyzed retrospectively. Those detected witw3n4vtlEv7AV4/rQzvv52GP2F/LvnY1CnGY9oyQAmnc=h malignant tumors were included in the malignant tumor group （n=30）， those detected with benign tumors were included in the benign tumor group （n=30）， and healthy individuals were included in the healthy group （n=20）. Serum TK1， CEA， CA125 and CA19-9 levels in the three groups were detected， the differences in tumor markers level among the three groups were compared， the diagnostic value of single marker and combination of above-mentioned markers in predicting malignant tumors was analyzed using the receiver operating characteristic （ROC） curve. Result： The levels of TK1， CEA， CA125 and CA19-9 in the malignant tumor group and the benign tumor group were higher than those in the healthy group （P<0.05）， and tumor markers in the malignant tumor group were higher than those in the benign tumor group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The area under the curve （AUC） of TK1 for predicting malignant tumors was 0.894， sensitivity and specificity were 76.47% and 96.43%， respectively （P<0.05）; the AUC of CEA for predicting malignant tumors was 0.859， sensitivity and specificity were 88.24% and 64.29%， respectively （P<0.05）; the AUC of CA125 for predicting malignant tumors was 0.845， sensitivity and specificity were 68.63% and 82.14%， respectively （P<0.05）; the AUC of CA19-9 for predicting malignant tumors was 0.845， sensitivity and specificity were 98.04% and 57.14%， respectively （P<0.05）; the sensitivity of joint prediction was relatively high， which was 100%. Conclusion： Compared with healthy people， patients with benign and malignant tumors have elevated levels of TK1， CEA， CA125 and CA19-9， especially patients with malignant tumors. The efficacy of a single tumor marker is relatively low， and misdiagnosis are more likely to occur by false positives， the efficacy of joint detection is relatively high.

[Key words] Gastrointestinal tumor Examination Serum thymidine kinase 1 Carcinoembryonic antigen Carbohydrate antigen 125 Carbohydrate antigens 19-9 Screening

First-author's address： Health Examination Department， Pingxiang People's Hospital， Pingxiang 337000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.24.028

肿瘤是一种因细胞异常增殖引起的疾病，严重危害着人类生命健康，居我国城乡居民主要死因的首位，需尽早发现并及时采取治疗措施，以提高患者的生存率[1]。因肿瘤细胞合成、分泌的生物活性物质会进入到体液组织中，在血液或其他液体中均能检测到相关生化物质，通过检测血液中肿瘤标志物水平可反映癌症发生、发展的进程，为患者的早期诊断和治疗提供依据[2-3]。癌胚抗原（CEA）、糖类抗原125（CA125）和糖类抗原19-9（CA19-9）也可被用于肿瘤的诊断，CEA最初被认为是结肠癌的标志物，但经过多项研究发现其在各种消化道肿瘤中均有所表达，但其作为广谱性的肿瘤标志物，在肿瘤早期的诊断缺乏特异性；CA125是消化道肿瘤诊断的重要标志物之一，当消化道出现肿瘤时，CA125的水平会明显升高；CA19-9是与消化道肿瘤相关的肿瘤标志物，在胰腺癌、结肠癌、胆囊癌中均有较高的阳性率，并有研究显示，联合检测能够提升肿瘤患者的特异度和敏感度[4-5]。并有研究指出，随着细胞的急剧增殖血清胸苷激酶1（TK1）水平也随之升高，所以可检测TK1水平以判断肿瘤细胞的增殖活性，评估肿瘤的风险[6]。但是单项肿瘤标志物诊断价值有限，并且TK1较多被用于监测肿瘤的预后和治疗效果，几乎不存在于静态细胞中，敏感度和特异度有限。因此，本研究将血清TK1联合CEA、CA125、CA19-9，进一步探讨联合检测对体检人群消化道肿瘤筛查的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2020年1月—2023年1月在萍乡市人民医院进行消化道肿瘤筛查体检的80例参检者的临床资料，其中男47例，女33例；年龄22～71岁，平均（40.19±5.53）岁。根据检查结果，参照文献[7-8]的标准将30例检出患有恶性肿瘤的患者纳入恶性肿瘤组，良性肿瘤的患者30例纳入良性肿瘤组，20例健康人群作为健康组。纳入标准：（1）恶性肿瘤组患者符合恶性肿瘤的相关诊断标准，并在术后病理检查确诊；（2）良性肿瘤组患者经病理检查确诊胃息肉、结肠息肉、直肠腺瘤等；（3）良性肿瘤组的肿瘤部位与恶性肿瘤组部位一致；（4）病历资料、相关检查结果完整；（5）无其他部位病变。排除标准：（1）恶性肿瘤组患者入组前接受过放、化疗；（2）妊娠期或哺乳期；（3）伴有其他恶性肿瘤疾病。研究经本院医学伦理委员会审核批准。

1.2 方法

1.2.1 标本采集 收集所有参检者的空腹静脉血5 mL，离心后分离血清备用。

1.2.2 TK1检测 采用上海金鹏分析仪器有限公司提供的JP-K600plus型化学发光数字成像分析仪及试剂盒，按高敏感度点印染进行检测。（1）抽取血清样本和标准品3 μL滴至硝酸纤维素膜，于室温下晾干；（2）TBS振荡洗膜3次，用Tris缓冲液配置的6%脱脂奶粉封闭1 h后去除封闭液；（3）添加TK1抗体，振荡反应2 h；（4）TBS振荡漂洗3次，添加生物素二抗，振荡反应40 min后洗涤；（5）添加链霉亲和素一辣根过氧化物酶复合物，振荡1 h后洗涤；（6）添加电化学发光试剂，过膜浸湿反应1 min后吸干膜片；（7）将膜片放入分析仪检测，以标准品TK1为参照，计算所有参检者血清TK1水平。TK1>2.0 pmol/L为阳性，提示细胞异常增殖，存在肿瘤的风险；TK1≤2 pmol/L为阴性，提示细胞正常生长或低增殖。

1.2.3 CEA、CA125、CA19-9检测 采用西门子医学诊断股份有限公司提供的CEA测定试剂盒以化学发光免疫法测定参检者CEA水平，采用上海艾博抗贸易有限公司提供的人CA125 试剂盒以ELISA法检测CA125水平，以赛默飞世尔科技公司提供的CA19-9试剂盒同样以ELISA检测CA19-9水平，CEA≥4.7 μg/L、CA125≥35 U/mL、CA19-9≥27 U/mL为阳性。

1.3 观察指标

（1）比较三组的基线资料；（2）比较三组肿瘤标志物水平，包括TK1、CEA、CA125、CA19-9；（3）分析TK1、CEA、CA125、CA19-9对恶性肿瘤的诊断价值。

1.4 统计学处理

选择SPSS 26.0 进行数据分析，计量资料用（x±s）表示，多组间采用方差分析，两两组间比较采用LSD-t检验；计数资料用率（%）表示，行字2检验。以受试者操作特征（ROC）曲线分析TK1联合CEA、CA125、CA19-9对肿瘤预测的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较

三组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 三组肿瘤标志物水平比较

恶性肿瘤组和良性肿瘤组的TK1、CEA、CA125、CA19-9水平均高于健康组（P<0.05），且恶性肿瘤组患者肿瘤标志物水平均高于良性肿瘤组（P<0.05），见表2。

2.3 各项肿瘤标志物检测诊断效能比较

以患者肿瘤标志物作为检验值，以健康组、良性肿瘤组为阴性，恶性肿瘤组为阳性，绘制ROC曲线。TK1预测患有恶性肿瘤的ROC曲线下面积（AUC）为0.894，敏感度和特异度分别为76.47%、96.43%，差异有统计学意义（Z=7.101，P<0.05）；CEA预测患者患有恶性肿瘤的AUC为0.859，敏感度和特异度分别为88.24%、64.29%，差异有统计学意义（Z=8.605，P<0.05）；CA125预测患者患有恶性肿瘤的AUC为0.816，敏感度和特异度分别为68.63%、82.14%，差异有统计学意义（Z=6.643，P<0.05）；CA19-9预测患者患有恶性肿瘤的AUC为0.845，敏感度和特异度分别为98.04%、57.14%，差异有统计学意义（Z=7.530，P<0.05），联合检测患者患有恶性肿瘤的AUC为0.965，具有较高的敏感度，为100%。见表3、图1。

3 讨论

体检是针对未病、初病或将病人群的一项健康检查，了解受检者的健康状况，依照检查结果判断有无异常体征，出现异常体征，则提示存在疾病的危险因素或诊断依据，需要及时采取手段进行干预[9-10]。并随着居民生活水平的提高，体检已成为早期筛查肿瘤的有效手段之一，目前的体检项目，大多数包含了对肿瘤标志物的检查，帮助受检者尽早识别是否存在患肿瘤的风险[11]。TK1是DNA合成的关键酶，患有肿瘤的患者血清内TK1含量比正常人高，所以可通过TK1水平检测，以判断受检者是否有增殖病变的风险[12]。但除了恶性肿瘤外，妊娠期妇女、献血者等也会出现TK1升高，所以单一TK1水平检测对诊断是否患有肿瘤的价值较低。为降低肿瘤的误诊率和漏诊率，有多项研究认为应选用多种肿瘤标志物进行联合检测，以提高肿瘤的检出率。CEA、CA125、CA19-9均为肿瘤标志物，CEA在多种肿瘤患者的血清中均有升高；CA125也存在于多种肿瘤细胞中；CA19-9为广谱肿瘤标志物，并对消化系统类肿瘤诊断价值较高[13]。因此，本研究选择TK1联合CEA、CA125、CA19-9水平进行分析，探讨联合检测对肿瘤筛查的应用价值。

研究显示，恶性肿瘤组的TK1、CEA、CA125、CA19-9的水平均高于良性肿瘤组和健康组，提示TK1、CEA、CA125、CA19-9的水平检测对诊断恶性肿瘤具有一定的参考价值。正常情况下，TK1水平受细胞周期的调控，故在健康成人的血液中其水平较低，但处于肿瘤增殖期时，会随肿瘤增殖速度增加而升高，此时TK1水平从细胞分裂G期开始升高，S期水平出现明显升高迹象，于G2期水平达到最高，从而使此时的肿瘤细胞产生并释放大量TK1于血液中，并有多项研究显示，通过血清检测TK1可预测肿瘤增殖速度，便于早期发现恶性肿瘤[14-15]。CEA在细胞质中合成，后经细胞膜分泌至细胞外，从而进入到周围体液中，其常见于大肠癌、胃癌等疾病，但受吸烟、心血管疾病、直肠息肉等疾病因素的影响，也有部分患者的血清CEA水平会升高，导致其特异性不高，不能完全将其作为肿瘤的诊断标准，本研究结果也显示CEA的特异度仅为64.29%，因此对于肿瘤的诊断仅有辅助作用[16]。CA125为糖蛋白聚合物，主要用于卵巢癌的诊断，约90%的晚期卵巢癌患者血清CA125明显升高，但其敏感度也不高，本研究以CA125对消化道恶性肿瘤患者进行诊断发现其敏感度也较低，仅为68.63%，故此项单一预测肿瘤的价值较低，更需要接受多项联合进行诊断[17]。CA19-9为胃肠道肿瘤相关抗原，是对胰腺癌敏感度最高的标志物，对于胃癌、直肠癌等胃肠道系统疾病也具有较高的阳性率，能与胃肠道癌细胞表面抗体特异性结合，但其受良性疾病影响，其水平也会升高，为区分是否患有胃肠道恶性肿瘤疾病，可与CEA联合检测以提高胃肠道肿瘤的诊断率[18]。经ROC曲线分析结果所示，四项肿瘤标志物单独检测的AUC均>0.7，经过联合后可提升敏感度为100%，AUC为0.965，说明联合检测诊断价值更高。

综上所述，血清TK1、CEA、CA125、CA19-9能为临床上对肿瘤的辨别提供有效的参考依据，并且联合检测具有较高的敏感度，可弥补单项肿瘤标志物诊断效能较低的缺点，可为早期肿瘤的诊断提供参考。

参考文献

[1]丁丕，丁子鑫，马佳玲，等.基于CdSe/ZnS量子点和双抗体修饰的磁纳米颗粒用于多表型循环肿瘤细胞的高效富集与鉴定[J].分析化学，2023，51（5）：821-832.

[2]孙志伟，贾军，杜丰，等.不可手术切除的局部进展期或转移性胃癌患者一线化疗前血液肿瘤标志物在预后评估中的价值[J].中国普通外科杂志，2020，28（8）：1023-1030.

[3]李洋，林家茂，许晓群.食管鳞状细胞癌118例肿瘤标志物HSP90α联合Cyfra21-1和CEA检测临床意义[J].中华肿瘤防治杂志，2020，27（3）：202-208.

[4] MATSUNAGA T，SAITO H，KURODA H，et al.CA19-9 in combination with P-CRP as a predictive marker of immune-related adverse events in patients with recurrent or unresectable advanced gastric cancer treated with nivolumab[J]. BMC Cancer，2022，22（1）：418.

[5] WANG N，CHEN R X，DENG M H，et al.m5C-dependent cross-regulation between nuclear reader ALYREF and writer NSUN2 promotes urothelial bladder cancer malignancy through facilitating RABL6/TK1 mRNAs splicing and stabilization[J].Cell Death Dis，2023，14（2）：139.

[6]段慧.联合检测血清甲胎蛋白、癌胚抗原和糖类抗原125、糖类抗原15-3、糖类抗原19-9水平对原发性肝癌的诊断价值[J].中国卫生检验杂志，2023，33（2）：224-227.

[7]国家“863”重大项目“胃癌分子分型与个体化诊疗”课题组.胃癌病理分型和诊断标准的建议[J].中华病理学杂志，2010，39（4）：266-269.

[8]柏愚，杨帆，马丹，等.中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南（2014年，北京）[J].胃肠病学，2015，20（6）：345-365.

[9]汪敏，于鹏跃，王言，等.外周血凝血指标、血小板计数和NLR检测对恶性肿瘤患者治疗前机体凝血状态的评估价值[J].吉林大学学报（医学版），2022，48（1）：203-210.

[10]夏娟，关华，李倩，等.健康体检人群血清癌胚抗原轻度升高在肿瘤预测中的应用价值[J].中华肿瘤防治杂志，2023，30（6）：355-359.

[11]杨宗桥，胡贡学，樊海琴.联合检测CEA、NSE、CYFRA21-1、CA72-4在老年肺部恶性肿瘤中的临床价值[J].中国老年学杂志，2022，42（14）：3434-3436.

[12] HE X，WANG M.Application value of serum TK1 and PCDGF， CYFRA21-1， NSE， and CEA plus enhanced CT scan in the diagnosis of nonsmall cell lung cancer and chemotherapy monitoring[J].J Oncol，2022，2022：8800787.

[13]杨妍，胡燕梅，韩静，等.索拉非尼对老年原发性肝癌患者肝功能及血清AFP、CEA、CA125、CA19-9水平的影响[J].中国老年学杂志，2020，40（13）：2753-2756.

[14]余东琪，冯玲，范睿嘉.血清胸苷激酶1、血管内皮生长因子、糖类抗原19-9、可溶性间皮素相关肽在上皮性卵巢癌患者中的表达及临床意义分析[J].中国卫生检验杂志，2021，31（2）：234-238.

[15]刘平贤，张浩，李伟汉，等.乳腺癌根治术后手术部位感染对肿瘤标志物与纤溶凝血功能及上肢淋巴水肿的影响[J].中华医院感染学杂志，2021，31（23）：3571-3575.

[16] PASSOS I，STEFANIDOU E，MEDITSKOU-EYTHYMIADOU S，

et al.A review of the significance in measuring preoperative and postoperative carcinoembryonic antigen （CEA） values in patients with medullary thyroid carcinoma （MTC）[J].Medicina （Kaunas），2021，57（6）：609.

[17]朱莉，秦丽，王瑞雅，等.血清CA125、HE4、VEGF及ROMA指数对卵巢癌诊断及预测术后复发的价值[J].广东医学，2021，42（7）：796-801.

[18]孙琦超，褚佳琦，徐培文，等.磁共振胰胆管成像技术联合血清CA19-9水平在恶性胆道梗阻中的诊断价值[J].中国实验诊断学，2022，26（11）：1689-1691.

（收稿日期：2024-04-29） （本文编辑：白雅茹）

①萍乡市人民医院健康体检科 江西 萍乡 337000

通信作者：吴珊珊