贝伐珠单抗联合化疗治疗转移性结直肠癌的效果研究

【摘要】 目的：研究贝伐珠单抗联合化疗治疗对转移性结直肠癌（MCRC）患者的肿瘤标志物及机体免疫的影响。方法：选取2021年3月—2022年12月经九江市第一人民医院确诊为MCRC的患者78例，按随机数字表法分组，每组39例。对照组仅接受FOLFOX-6方案化疗，观察组基于对照组化疗条件施加贝伐珠单抗靶向治疗，比较两组方案近期疗效、治疗前后肿瘤标志物[癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、生殖细胞特异性蛋白DDX4（DDX4）]和机体免疫状况[CD3+、CD4+、自然杀伤细胞（NK）]。结果：观察组客观有效率、疾病控制率均高于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组3项肿瘤标志物（CEA、CA19-9及DDX4）检测值均低于对照组（P<0.05）。治疗后，观察组3项机体免疫指标（CD3+、CD4+及NK）检测值均高于对照组（P<0.05）。结论：贝伐珠单抗联合化疗治疗能够提升MCRC患者的近期治疗效果，降低肿瘤标志物水平，或与其可调节机体免疫状况有关。

【关键词】 转移性结直肠癌 贝伐珠单抗 靶向治疗 肿瘤标志物 机体免疫

Effect of Bevacizumab Combined with Chemotherapy in the Treatment of Metastatic Colorectal Cancer/LUO Sumei， XIONG Chao， ZENG Lingzhi， YANG Minjie. //Medical Innovation of China， 2024， 21（24）： 0-040

[Abstract] Objective： To study the effect of Bevacizumab combined with chemotherapy on tumor markers and body immunity in patients with metastatic colorectal cancer （MCRC）. Method： A total of 78 patients diagnosed with MCRC in Jiujiang NO.1 People's Hospital from March 2021 to December 2022 were selected and divided into groups using a random number table method， with 39 patients in each group. The control group only received FOLFOX-6 chemotherapy， and the observation group received Bevacizumab targeted therapy based on the chemotherapy conditions of the control group. The short-term efficacy， tumor markers [carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 19-9 （CA19-9）， germ cell specific protein DDX4 （DDX4）] and body immune status [CD3+， CD4+， natural killer cell （NK）] before and after treatment of the two groups were compared. Result： The objective effective rate and disease control rate of the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）. After treatment， the detection values of three tumor markers （CEA， CA19-9 and DDX4） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. After treatment， the detection values of three immune indicators （CD3+， CD4+ and NK） in the observation group were higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Bevacizumab combined with chemotherapy can improve the short-term therapeutic effect of MCRC patients， reduce the levels of tumor markers， or it may be related to the regulation of immune status of the body.

[Key words] Metastatic colorectal cancer Bevacizumab Targeted therapy Tumor markers Body immunity

First-author's address： Department of Oncology， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.24.009

结直肠癌是一种源自结直肠黏膜上皮组织的消化道肿瘤，也是国际范围内的第二大癌症死亡病因[1]。并且近50年来，中青年（≤50岁）罹患结肠癌的患者占比及死亡率仍在不断升高，其中确诊时已发生远处器官转移者也占到了20%～50%[2]。转移性结直肠癌（MCRC）会对患者的生存及预后质量造成进一步影响，需要积极处理。化疗虽是临床公认治疗中晚期恶性肿瘤的有效手段，但单纯实施效果有限[3]。分子靶向治疗是近些年临床治疗中晚期肿瘤的另一种重要手段，在灭杀肿瘤细胞、延长患者生存期等方面的效果已得到证实[4]。本研究以2021年3月—2022年12月九江市第一人民医院收治的78例MCRC化疗患者为例，就贝伐珠单抗靶向治疗对其肿瘤标志物及机体免疫的影响展开探讨分析，具体示下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年3月—2022年12月经本院确诊为MCRC的患者78例，按随机数字表法完成病例分组，每组39例。且本研究已得到医院医学伦理批准[2021（02）]。纳入标准：（1）经病理学等确诊为MCRC；（2）符合文献[5]《中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）》中的判定标准；（3）意识清楚，无交流及精神障碍；（4）TNM分期均为Ⅳ期；（5）年龄18周岁以上。排除标准：（1）伴其他恶性肿瘤；（2）伴重要脏器（心、肾等）功能疾病；（3）入组前有接受其他方案治疗；（4）伴严重精神性异常或认知障碍；（5）中途退出。患者知悉本研究目的，并已签署书面同意协议。

1.2 方法

对照组仅接受FOLFOX-6[奥沙利铂（生产厂家：江苏奥赛康药业有限公司，批准文号：国药准字H20064297，规格：0.1 g）+亚叶酸钙（生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，批准文号：国药准字H20000584，规格：10 mL︰0.1 g）+5-氟尿嘧啶（生产厂家：上海旭东海普药业有限公司，批准文号：国药准字H31020593，规格：10 mL︰0.25 g）]方案化疗，其中奥沙利铂用量85 mg/m2，于2 h静脉滴注完毕，第1天；亚叶酸钙用量400 mg/m2，于2 h静脉滴注完毕，第1天；5-氟尿嘧啶先静脉推注400 mg/m2，再给予本品2 400 mg/m2微量泵注48 h。以2周为1个化疗周期，持续治疗6个周期。

观察组基于对照组化疗条件施加贝伐珠单抗（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字S20190040，规格：100 mg︰4 mL）靶向治疗，与化疗同一天使用，给予本品5 mg/kg静脉滴注，第1天，共治疗6个周期（2周/周期）。

1.3 观察指标及评价标准

（1）方案近期疗效：经6个周期治疗后，参照实体瘤疗效评估标准[6]判定，①完全缓解（complete remission，CR）。未检出目标病灶；②部分缓解（partial relief，PR）。目标病灶治疗后基线长径总和减小30%（含）以上；③病情稳定（stable condition，SD）。目标病灶治疗后基线长径总和减小在30%以内，或增加不足（含）20%；④病情进展（progressive disease，PD）。目标病灶基线长径总和增大超过20%。客观有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。（2）肿瘤标志物：在治疗前后，采集两组患者的空腹静脉血5 mL，离心（转速3 000 r/min，半径10.5 cm）10 min后，按酶联免疫吸附法（Elabscience生物技术有限公司生产的试剂盒）测定下述3项肿瘤标志物指标，即癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、生殖细胞特异性蛋白DDX4（germ cell specific protein DDX4，DDX4）。（3）机体免疫状况：在治疗前后，按上述步骤采血和离心，并借助流式细胞仪（深圳唯公生物科技有限公司，型号：EasyCell 104A1型）测定下述3项免疫指标，包括CD3+、CD4+、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 24.0分析数据，对计数资料做字2检验，显示为率（%）；对计量资料做t检验，以（x±s）显示呈正态分布的数据。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线病例信息比较

两组间的基线病例信息（性别、年龄及原发灶等）对比，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组方案近期疗效评估结果比较

观察组客观有效率为76.92%，疾病控制率为94.87%，明显高于对照组的客观有效率43.59%及疾病控制率74.36%，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组治疗前后肿瘤标志物检测结果比较

治疗前，两组血清CEA、CA19-9及DDX4检测值对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组该3项肿瘤标志物检测值相比对照组均显著降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组治疗前后机体免疫指标检测结果比较

治疗前，两组间的CD3+、CD4+及NK检测值对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，观察组该3项机体免疫指检测值均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

3 讨论

结肠癌早期发病缺乏典型症状，多数确诊时已处于晚期或已发生远处转移，此种情况下，患者已失去手术治疗意义，一般推荐采用药物化疗[7-8]。FOLFOX-6是目前临床最常采用的化疗方案，对MCRC患者预后及转归有一定的改善作用，但研究指出，单纯FOLFOX-6方案化疗的效果仍不够理想[9-10]。亟须寻求一种更安全又有效的治疗方案，以强化疗效，更好地改善患者预后。

近年来，受益于蛋白质组学、分子生物学等学科的不断发展，以及临床对晚期癌症治疗研究的不断深入，分子靶向治疗也为MCRC的治疗提供了新的思路和方向[11-13]。相关研究指出，对化疗失败的癌症患者采用分子靶向药物治疗有一定成效，能够让患者的生存获益[14-15]。贝伐珠单抗作为常用的一线分子靶向药物，其主要可通过对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的选择性作用，降低VEGF活性，使其与表面受体的结合过程受阻，由此达到抑制肿瘤细胞增殖、对抗新生血管形成的作用[16-17]。本研究结果显示，观察组MCRC化疗患者在施加贝伐珠单抗靶向用药后，患者的客观有效率、疾病控制率相比对照组均有明显提高（P<0.05）；表明贝伐珠单抗靶向用药能够让MCRC患者在基础治疗中进一步获益，这与上述报道有一致性；其原因在于，贝伐珠单抗对肿瘤细胞的增殖与分化有较强的抑制作用，与化疗药物联合使用，能够协同增敏，获得更理想的抗癌效果。本研究中，观察组治疗后3项肿瘤标志物（CEA、CA19-9及DDX4）检测值均低于对照组（P<0.05）；表明对MCRC化疗患者实施贝伐珠单抗靶向治疗可更有效降低肿瘤标志物水平，控制病情发展；这与米晶晶等[18]研究、王人灵等[19]报道观点均相一致。究其原因，可能是贝伐珠单抗可干扰VEGF信号往下游传导，对肿瘤新生血管的形成有抑制作用，因而在化疗基础上加用贝伐珠单抗治疗后，患者的病情控制普遍更稳定，进而表现为CEA等血清肿瘤标志物的低表达。此外，本研究还发现，观察组治疗后3项机体免疫指标（CD3+、CD4+及NK）检测值均高于对照组（P<0.05）；提示贝伐珠单抗靶向治疗对MCRC化疗患者的免疫状况还有一定的改善作用，这与张军[20]观点吻合；其原因是，贝伐珠单抗对肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）具有特异性结合及阻断作用，可减轻其介导的炎症反应及免疫反应，进而改善患者的机体免疫状态。

综上所述，贝伐珠单抗联合化疗用药能够提升MCRC患者的近期治疗效果，降低肿瘤标志物水平，或与其可调节机体免疫状况有关，值得临床借鉴并加以推广应用。

参考文献

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（收稿日期：2024-01-25） （本文编辑：占汇娟）

①九江市第一人民医院肿瘤科 江西 九江 332000

②九江市第一人民医院骨三科 江西 九江 332000

通信作者：杨敏捷