利拉鲁肽联合替格瑞洛对老年2型糖尿病伴冠心病患者的临床疗效观察

【摘要】 目的：探讨利拉鲁肽联合替格瑞洛对老年2型糖尿病（T2DM）伴冠心病（CHD）患者的影响。方法：选取2020年1月—2021年1月武汉中西医结合骨科医院收治的70例老年T2DM伴CHD患者为研究对象，按随机数字表法分为对照组（n=35）和研究组（n=35），对照组给予盐酸二甲双胍及替格瑞洛治疗，研究组给予利拉鲁肽联合替格瑞洛治疗，比较两组干预前后的血糖指标[空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）]、心功能指标[左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、舒张早期二尖瓣血流速度/舒张晚期二尖瓣血流速度（E/A）]、炎症指标[白细胞介素-6（IL-6）、内皮素-1（ET-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]、血管内皮细胞相关因子[血管脂肪抑制素（Vaspin）、生长激素释放肽（Ghrelin）及一氧化氮（NO）]。结果：干预前，两组血糖指标、心功能指标、炎症指标、血管内皮细胞相关因子比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。干预后，研究组FPG、HbA1c水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；干预后，研究组LVEF、E/A均高于对照组，LVEDD低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；干预后，研究组IL-6、ET-1、TNF-α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）；干预后，研究组Vaspin、Ghrelin、NO水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。结论：老年T2DM伴CHD患者应用利拉鲁肽联合替格瑞洛进行治疗，能有效改善血糖水平、心功能及血管内皮功能，减轻炎症反应。

【关键词】 利拉鲁肽 替格瑞洛 老年2型糖尿病 冠心病

Clinical Efficacy Observation of Liraglutide Combined with Ticagrelor in the Treatment of Elderly Type 2 Diabetes Mellitus Patients with Coronary Heart Disease/SHU Pan. //Medical Innovation of China， 2024， 21（24）： 00-009

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Liraglutide combined with Ticagrelor on elderly patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and coronary heart disease （CHD）. Method： A total of 70 elderly patients with T2DM and CHD admitted to Wuhan Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Orthopedic Hospital from January 2020 to January 2021 were selected as the study objects. They were divided into control group （n=35） and study group （n=35） according to random number table method. The control group was given Metformin Hydrochloride and Ticagrelor， and the study group was given Liraglutide combined with Ticagrelor. Blood glucose indexes [fasting plasma glucose （FPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）]， cardiac function indexes [left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， early diastolic mitral valve flow velocity/late diastolic mitral valve flow velocity （E/A）]， inflammation indexes [interleukin-6 （IL-6）， endothelin-1 （ET-1）， tumor necrosis factor-α （TNF-α）]， vascular endothelial cell related factors [vascular lipostatin （Vaspin）， growth hormone releasing peptide （Ghrelin） and nitric oxide （NO）] between the two groups before and after intervention were compared. Result： Before intervention， there were no significant differences in blood glucose indexes， cardiac function indexes， inflammation indexes and vascular endothelial cell related factors between the two groups （P>0.05）. After intervention， the levels of FPG and HbA1c in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After intervention， LVEF， E/A in the study group were higher than those in the control group， and LVEDD was lower than that in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After intervention， the levels of IL-6， ET-1 and TNF-α in the study group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After intervention， the levels of Vaspin， Ghrelin and NO in the study group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Liraglutide combined with Ticagrelor can effectively improve blood glucose level， cardiac function and vascular endothelial function， and reduce inflammation in elderly patients with T2DM and CHD.

[Key words] Liraglutide Ticagrelor Elderly type 2 diabetes mellitus Coronary heart disease

First-author's address： Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Internal Medicine Department， Wuhan Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Orthopedic Hospital， Wuhan 430000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.24.002

老年2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢性疾病，发生于60岁以上患者，主要特征为胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足，导致血糖升高[1]。老年T2DM通常伴随着多种合并症，如高血压、高血脂、心血管疾病、神经病变等。冠心病（CHD）是老年T2DM中主要的心血管合并症，是由于冠状动脉的粥样硬化导致血流受限，最终引发心肌缺血的一种心血管疾病[2]。CHD可引起胸痛、心绞痛，甚至导致心肌梗死，是造成心血管病相关死亡的主要原因之一。据研究显示，老年CHD患者有76.9%的存在糖代谢异常，并且高糖状态会使得患者的心血管事件风险大幅升高[3]。老年T2DM合并CHD患者的治疗难度较高，尽早干预、及时治疗可延缓疾病的进展，以避免恶性心血管事件的发生。利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，GLP-1能够促使胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的释放，减缓胃肠道的排空，有助于维持正常的血糖水平[4]。替格瑞洛是一种口服的抗血小板药物，属于P2Y12受体拮抗剂类别，有助于降低血栓形成的风险，与氯吡格雷不同，其抑制血小板聚集的效果是可逆的，停止使用后迅速消失[5]。基于此，本次研究探讨探讨利拉鲁肽联合替格瑞洛对老年T2DM伴冠心病患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2021年1月武汉中西医结合骨科医院收治的70例老年T2DM伴CHD患者为研究对象。纳入标准：（1）均符合文献[6]《稳定性冠心病诊断与治疗指南》中CHD的诊断标准；（2）均符合文献[7]《中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南（2019版）》中T2DM的诊断标准且糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.5%、总胆固醇（TC）≥5.17 mmol/L；（3）年龄≥60岁。排除标准：（1）本次研究药物存在过敏；（2）存在恶性肿瘤；（3）存在糖尿病酮症酸中毒及胰腺炎；（4）存在肝、肾等重要器官严重损害。按随机数字表法分为对照组（n=35）和研究组（n=35），本次研究经过武汉中西医结合骨科医院医学伦理委员会批准；患者及患者家属知情同意，均签署知情同意书。

1.2 方法

两组均给予常规治疗，包括：饮食管理、体重管理及降压、调脂、抗血小板聚集处理等，口服替格瑞洛片（生产厂家：江苏万邦生化医药集团有限责任公司，批准文号：国药准字H20213028，规格：90 mg/片），1片/次，2次/d。对照组在常规治疗的基础上口服盐酸二甲双胍片（生产厂家：广州市香雪制药股份有限公司，批准文号：国药准字H44023395，规格：0.25 g/片），2片/次，2次/d。研究组在常规治疗的基础上给予利拉鲁肽注射液（生产厂家：通化东宝药业股份有限公司，批准文号：国药准字S20230066，规格：3 mL︰18 mg）皮下注射，初始用药量为0.6 mg/d，1次/d，1周后根据血糖水平、临床反应、耐受情况逐渐增加剂量，最大不超过1.8 mg/d。两组给药周期均为2个月。

1.3 观察指标

（1）血糖指标：于干预前后采集患者晨起空腹静脉血5 mL进行离心处理，采用葡萄糖氧化酶法检测患者空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）水平。（2）心功能指标：于干预前后使用PhilipsIE33型彩色超声仪检测患者的左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、舒张早期二尖瓣血流速度/舒张晚期二尖瓣血流速度（E/A）。（3）炎症指标：于干预前后采集患者静脉血3 mL，进行离心处理后，采用酶联免疫吸附法测定血清白细胞介素-6（IL-6）、内皮素-1（ET-1）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。（4）血管内皮细胞相关因子：于干预前后采集患者晨起空腹静脉血5 mL进行离心处理，采用酶联免疫吸附测定法检测血管脂肪抑制素（Vaspin）、生长激素释放肽（Ghrelin）的水平，采用ELISA法检测一氧化氮（NO）。

1.4 统计学处理

本研究数据采用SPSS 20.0统计学软件进行分析和处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），有可比性，见表1。

2.2 两组血糖指标比较

干预前，两组FPG、HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；干预后，研究组FPG、HbA1c水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组心功能指标比较

干预前，两组心功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；干预后，研究组LVEF、E/A均高于对照组，LVEDD低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组炎症指标比较

干预前，两组炎症指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；干预后，研究组IL-6、ET-1、TNF-α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 两组血管内皮细胞相关因子水平比较

干预前，两组血管内皮细胞相关因子比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；干预后，研究组Vaspin、Ghrelin、NO水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表5。

3 讨论

老年T2DM伴随CHD是指在老年人中同时存在T2DM和CHD的一种临床情况，随着人口老龄化的增加，其发病率也随之增加，据研究显示70%的老年T2DM患者会发生CHD[8]。T2DM与CHD之间存在着相互影响和危险共存的复杂关系，增加了患者心血管事件和并发症的风险。老年患者的生理状态和代谢特点与年轻人不同，往往伴随有多种慢性疾病和生理退化，使得疾病管理变得更加复杂[9]。因此，寻找有效的治疗手段，以期在保持心血管系统稳定的同时，有效控制血糖水平，是提高老年患者整体健康水平和生活质量的关键。

本次研究将利拉鲁肽联合替格瑞洛的治疗方案应用于老年T2DM伴CHD患者进行治疗，其结果显示：干预后，研究组FPG、HbA1c水平均低于对照组（P<0.05）。这与杨熹等[10]的研究结果具有一致性，分析其原因在于：利拉鲁肽通过激活GLP-1受体，促使胰岛β细胞释放更多的胰岛素，尤其是在餐后时期。这有助于提高胰岛素对血糖的敏感性，促进葡萄糖的吸收和利用，并抑制胰高血糖素的释放，降低肝脏对葡萄糖的产生，最终降低血糖水平[11]。替格瑞洛通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促使大量的葡萄糖随尿液排出，降低了血液中的葡萄糖浓度，减轻了体内对胰岛素的需求，从而有助于降低血糖水平[12]。利拉鲁肽和替格瑞洛分别通过不同的机制影响血糖调节，形成双重作用。利拉鲁肽增加了胰岛素的分泌和抑制胰高血糖素的释放，而替格瑞洛通过增加葡萄糖的排除减少了血糖的来源[13]。葡萄糖通过尿液排出减轻了胰岛素的负担，有助于减缓胰岛素抵抗的发展。同时，GLP-1的作用也与维护胰岛素敏感性密切相关，进一步协同作用于降低胰岛素抵抗，这两种机制的双重作用更全面地调控了血糖水平[14]。

研究组LVEF、LVEDD、E/A均改善且较对照组明显（P<0.05），分析其原因在于：利拉鲁肽和替格瑞洛两者的联合应用对心血管系统具有保护效果，源于它们各自独特的作用机制，共同为患者带来全面的心血管健康利益。首先，利拉鲁肽可以增加GLP-1的活性，GLP-1是一种由肠道分泌的激素，有助于改善心肌的收缩和舒张功能，提高心脏的整体运行效率[15]。同时，GLP-1还能扩张血管，改善血管弹性，降低血管阻力，从而促进血液流动，有益于维持血管健康。其次，替格瑞洛作为SGLT-2抑制剂，降低肾小管对葡萄糖的重吸收的同时有效减轻了血容量，有助于维持血液的浓稠度，降低心脏的负担，进而改善心脏的泵血效率[16]。此外，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂还通过间接影响其他电解质和溶质的排泄，如钠的减少，从而使水分和电解质的大量排出，从而降低血容量。适度的血容量减少有助于降低心脏的前负荷，减轻心室充盈的压力，有助于改善心脏的舒张和收缩功能[17]。

干预后，研究组IL-6、ET-1、TNF-α水平均低于对照组（P<0.05）；研究组Ghrelin、NO水平均高于对照组，研究组Vaspin水平升高且较对照组明显（P<0.05）。分析其原因在于：利拉鲁肽与替格瑞洛可以直接调节免疫系统的活性，抑制炎症介质的释放，从而减轻炎症反应，有助于改善患者的炎症状态，减缓动脉粥样硬化的形成，降低心血管事件的风险[18]。另一方面，这两种药物能改善胰岛素敏感性，有助于防止胰岛素抵抗引起的慢性炎症，为整体的抗炎效果提供支持。利拉鲁肽通过激活GLP-1受体直接影响血管系统产生ET-1，有助于减轻血管紧张度和改善血管内皮功能[19]。替格瑞洛可以减轻代谢，进而减少炎症过程，降低ET-1的合成和释放。其次，利拉鲁肽能通过GLP-1的激活间接提高Ghrelin水平，通过改善胰岛素敏感性和调节炎症反应增加Vaspin的分泌[20]。替格瑞洛通过调节糖代谢和对脂质代谢的影响调节Vaspin水平。两种药物协同效应，促使血管扩张、抑制炎症因子释放，维持血管内皮功能的稳定性，为老年T2DM伴CHD患者提供全面的血管内皮保护[21]。

综上所述，老年T2DM伴CHD患者应用利拉鲁肽联合替格瑞洛进行治疗，能有效改善血糖水平、心功能及血管内皮功能，减轻炎症反应。期待未来开展更大规模、更长周期的研究，通过分子生物学和细胞生物学实验深入探讨这两种药物的作用机制，为临床应用提供更为科学的依据，进一步探讨个体化治疗方案，以提高治疗的精准性和针对性。

参考文献

[1] ZHANG Y，YANG Y，HUANG Q，et al.The effectiveness of lifestyle interventions for diabetes remission on patients with type 2 diabetes mellitus： a systematic review and meta-analysis[J].Worldviews on Evidence-based Nursing，2023，20（1）：64-78.

[2]刘玮琳，李秀丽，赵芳，等.Hcy和血清炎症因子对老年CHD伴T2DM诊断价值及不同剂量瑞舒伐他汀对其干预效果、安全性和预后的影响[J].中国老年学杂志，2023，43（20）：4891-4894.

[3]高卉，李雷.不同血糖水平的冠心病患者外周血中Th1、Th2细胞比例变化分析[J].北华大学学报（自然科学版），2023，24（3）：320-325.

[4]周蓓，李静，方晨圆，等.二甲双胍/维格列汀和利拉鲁肽对肥胖合并2型糖尿病患者的临床疗效比较[J].南方医科大学学报，2023，43（3）：436-442.

[5]丁亮，赵江龙，吴晓雪.替格瑞洛联合瑞舒伐他汀钙对冠心病患者PCI术后颈动脉粥样硬化斑块及血清指标的影响[J].临床医学研究与实践，2023，8（29）：21-24.

[6]中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，等.稳定性冠心病诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志，2018，46（9）：680-694.

[7]中华医学会外科学分会甲状腺及代谢外科学组，中国医师协会外科医师分会肥胖和糖尿病外科医师委员会.中国肥胖及2型糖尿病外科治疗指南（2019版）[J].中国实用外科杂志，2019，39（4）：301-306.

[8]陈小曼，张志峰，李建宁.蛋白酪氨酸磷酸酶1B、血清淀粉样蛋白A、血浆脂蛋白磷脂酶A2三种炎性因子联合检测对2型糖尿病合并冠心病的早期风险判断中的作用分析[J].黑龙江医学，2021，45（15）：1634-1637.

[9]潘丽丽.阿托伐他汀类药物治疗糖尿病合并冠心病的药效分析[J].中国现代医药杂志，2019，21（3）：93-94.

[10]杨熹，俞立波，李莉.利拉鲁肽联合替格瑞洛对2型糖尿病合并冠心病血清Vaspin及Ghrelin的影响[J].河北医科大学学报，2021，42（2）：140-144.

[11]张强，刘勤，牛春燕.利拉鲁肽减轻脂毒性肝细胞损伤并促进自噬改善非酒精性脂肪肝[J].中华肝脏病杂志，2021，29（5）：456-461.

[12]李东，李金帆.丹红注射液联合替格瑞洛治疗冠心病心绞痛并糖尿病疗效观察及对糖脂代谢的影响[J].湖北中医药大学学报，2022，24（3）：24-27.

[13]李沛玲，卢海霞，杨兆凤.利拉鲁肽联合替格瑞洛对糖尿病合并冠心病患者血脂、心功能的影响[J].宁夏医学杂志，2022，44（9）：855-858.

[14]杨艳.利拉鲁肽联合饮食控制、二甲双胍治疗腹型肥胖2型糖尿病患者后血糖控制效果[J].黑龙江医学，2022，46（13）：1578-1580.

[15]黄志龙，都渝，赵君.GLP-1激动剂联合替格瑞洛对2型糖尿病合并冠心病患者血清YKL-40及PPARγ的影响[J].中南医学科学杂志，2021，49（5）：559-563.

[16]张肖，陈青.植入新型生物可降解涂层药物洗脱支架联合替格瑞洛治疗冠心病合并分叉病变的效果及对血小板活化指标、sP-selectin、MPO水平的影响[J].临床医学研究与实践，2023，8（21）：29-32.

[17]范君宇，吴铿，高胜兰，等.SGLT-2抑制剂对糖尿病心肌病心脏的保护作用及机制[J].医学综述，2021，27（14）：2858-2863.

[18]陈黄君，薛晓波.替格瑞洛对2型糖尿病合并急性心肌梗死经皮冠状动脉介入术后患者血清炎症因子及血小板聚集的影响[J].心脑血管病防治，2022，22（1）：81-82，86.

[19]田甜.利拉鲁肽对老年T2DM并发高脂血症患者的疗效及对ET-1、NO、hs-CRP、IgM和IgG水平的影响[J].黑龙江医药，2021，34（5）：1049-1051.

[20]谢欣杨，黄岚.利拉鲁肽联合替格瑞洛对2型糖尿病合并冠心病的疗效评价[J].西北药学杂志，2019，34（2）：226-230.

[21]陈芳，张胜高，周瑞红，等.不同剂量替格瑞洛联合低分子肝素钠对≥80岁不稳定型心绞痛病人的疗效及血管内皮功能的影响[J].实用老年医学，2022，36（11）：1129-1132.

（收稿日期：2024-01-30） （本文编辑：马娇）

①武汉中西医结合骨科医院中西结合内科 湖北 武汉 430000

通信作者：舒盼