血清TSP-2联合PTX3水平对产后出血的预测价值

［摘 要］目的 探讨血小板反应蛋白2（TSP-2）与正五聚蛋白3（PTX3）在孕妇产后出血（PPH）患者血清中的表达，以及对PPH的预测价值。方法 选取2018年9月至2022年9月于我院分娩且发生PPH的126例孕妇作为研究组，另外选取同期126例于我院分娩的正常孕妇为对照组。采用ELISA法检测血清TSP-2、PTX3水平，采用ROC曲线分析TSP-2、PTX3对孕妇PPH的预测价值，采用多因素Logistic回归分析探究孕妇PPH的影响因素。结果 研究组血清钙水平（t=2.158）、不良孕产史（χ2=8.966）显著高于对照组（均P＜0.05）；研究组TSP-2、PTX3、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、APTT显著高于对照组（t值介于2.339～8.414之间，P＜0.05），而纤维蛋白原（FIB）水平显著低于对照组（t=2.413，P＜0.05）。TSP-2对孕妇PPH预测的AUC值为0.729（95%CI：0.666～0.793），PTX3预测的AUC值为0.732（95%CI：0.669～0.794），两者联合预测的AUC值为0.808（95%CI：0.754～0.863），优于两者单独预测（Z两者联合-TSP-2=1.858，P=0.032；Z两者联合-PTX3=1.787，P=0.037）。多因素Logistic回归分析显示，TSP-2、PTX3、TT、FIB、PT、APTT、不良孕产史是孕妇PPH发生的影响因素（OR值介于1.131～2.249之间，P＜0.05）。结论 TSP-2、PTX3在孕妇PPH患者血清中均呈高表达，两者联合对PPH的发生具有一定的预测价值，可成为辅助预测孕妇PPH的标志物。

［关键词］孕妇；产后出血；血小板反应蛋白2；正五聚蛋白3

Doi：10.3969/j.issn.1673-5293.2024.07.015

［中图分类号］R173［文献标识码］A

［文章编号］1673-5293（2024）07-0091-05

Predictive value of serum TSP-2 combined with PTX3 levels for postpartum hemorrhage

［Abstract］ Objective To investigate the expression of thrombospondin-2 （TSP-2） and pentraxin 3 （PTX3） in the serum of pregnant women with postpartum hemorrhage （PPH） and predictive value for PPH. Methods 126 pregnant women who delivered in our hospital from September 2018 to September 2022 and experienced PPH were selected as the study group.Additionally，another 126 normal pregnant women who delivered at our hospital were chosen as the control group.The levels of serum TSP-2 and PTX3 were detected by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA），the predictive value of TSP-2 and PTX3 for maternal PPH was analyzed using receiver operating characteristic （ROC） curves.Multivariate logistic regression analysis was applied to analyze the influencing factors of PPH in pregnant women. Results The serum calcium levels （t=2.158） and adverse obstetric history （χ2=8.966） in the study group were significantly higher than those in the control group （P＜0.05）;TSP-2，PTX3，prothrombin time （PT），thrombin time （TT） and activated partial thromboplastin time （APTT） in the study group were significantly higher than in the control group （t values ranging from 2.339 to 8.414，P＜0.05），while the level of fibrinogen （FIB） was significantly lower than in the control group （t=2.413，P＜0.05）.The area under curve （AUC） value for predicting maternal PPH was 0.729 （95%CI：0.666-0.793） for TSP-2，0.732 （95%CI：0.669-0.794） for PTX3，and 0.808 （95%CI：0.754-0.863） for their combined prediction，which was superior to individual predictions （Zcombination-TSP-2=1.858，P=0.032;Zcombination-PTX3=1.787，P=0.037）.Multivariate logistic regression analysis showed that TSP-2，PTX3，TT，FIB，PT，APTT and adverse obstetric history were the influencing factors for the occurrence of maternal PPH （OR values ranging from 1.131 to 2.249，P＜0.05）. Conclusion TSP-2 and PTX3 both exhibit high expression in the serum of pregnant women with PPH.Their combination has a certain predictive value for the occurrence of PPH and can be an auxiliary marker for predicting PPH in pregnant women.

［Key words］ pregnant women;postpartum hemorrhage;thrombospondin-2;pentraxin 3

产后出血（postpartum hemorrhage，PPH）是一种严重的产科急症，近年来发病率逐年上升。出血量过多可能导致缺铁性休克，严重危害孕产妇的生命安全［1］。因此，早期预测对PPH的预防具有重要意义。血小板反应蛋白2（thrombospondin-2，TSP-2）主要由巨噬细胞、神经元、单核细胞分泌形成，广泛表达于肿瘤、血管、真皮等部位，具备胚胎发育、血小板聚集和激活、新血管形成等多种生物学功能［2］。有研究发现TSP-2可参与血管的调节过程，抑制肿瘤的生长和血管的形成［3］。正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）是一种急性期反应蛋白，可作为机体的炎症反应标志物［4］。有关TSP-2与PTX3在机体中的研究，目前国内外鲜有报道，因此本研究主要探究TSP-2与PTX3在PPH孕妇血清中的表达，以及二者联合对PPH的预测价值。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2018年9月至2022年9月于我院分娩并发生PPH的126例孕妇为研究组，纳入标准：①符合PPH诊断标准［5］：分娩24h内出血量超过500mL；②单胎妊娠；③自然分娩；④患者签署知情同意书；⑤精神状态良好。排除标准：①有先天性免疫缺陷；②有抗凝治疗史；③有严重血液病；④心、肝、肾等功能不全；⑤合并其他妇科疾病；⑥临床资料不全。另外选取126例同期于我院分娩的正常孕妇为对照组。本研究已经医院伦理委员会批准（批号：20180802）。

1.2一般资料收集

收集所有入组对象的一般临床资料，包括：年龄、体质量指数（body mass index，BMI）、月经周期、家族史、产次、孕周、月经初潮年龄、不良孕产史等。

1.3血清指标检测

采集所有孕妇产前1～3 d空腹时静脉血5mL，分离血清后，置于-80℃冰箱中保存备用。采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法测定血清TSP-2、PTX3水平，TSP-2酶联免疫试剂盒购自上海雅吉生物科技有限公司（货号：YX06291B），PTX3酶联免疫试剂盒购自上海恒斐生物科技有限公司（货号：CSB-E12926h-1）。采用全自动凝血分析仪测定研究对象凝血酶时间（thrombin time，TT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）以及活化部分凝血酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）；使用电解质分析仪以离子选择电极直接法检测血清磷、血清钙、血清铁水平，所有操作按照对应试剂盒说明书进行。

1.4统计学分析

采用SPSS 24.0进行数据分析，计量资料经检验均符合正态分布，以均数±标准差（x-±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料以例数（百分比）［n（%）］进行描述，采用χ2检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析TSP-2、PTX3对孕妇PPH的预测价值；多因素Logistic回归分析孕妇PPH发生的影响因素。P＜0.05为差异有统计意义。

2结果

2.1一般资料

研究组与对照组年龄、BMI、月经周期、月经初潮年龄、产次、孕周、家族史、血清铁和磷水平无显著性差异（P＞0.05），而研究组血清钙水平、不良孕产史比例显著高于对照组（P＜0.05），见表1。

2.2血清TSP-2、PTX3以及凝血功能指标比较

研究组TSP-2、PTX3、TT、PT、APTT水平显著高于对照组，而FIB水平显著低于对照组（P＜0.05），见表2。

2.3 TSP-2、PTX3对孕妇PPH的预测价值

TSP-2预测孕妇PPH的曲线下面积（area under the curve，AUC）值为0.729（95%CI：0.666～0.793），PTX3预测的AUC值为0.732（95%CI：0.669～0.794），两者联合预测的AUC值为0.808（95%CI：0.754～0.863），优于两者单独预测（Z两者联合-TSP-2=1.858，P=0.032；Z两者联合-PTX3=1.787，P=0.037），见表3和图1。

2.4多因素Logistic回归分析孕妇PPH发生的影响因素

以ROC曲线的截断值为界限，将TSP-2、PTX3分为高表达、低表达。TSP-2≥20.32ng/mL为高表达，＜20.32ng/mL为低表达；PTX3≥3.38ng/mL为高表达，＜3.38ng/mL为低表达。TT、FIB、PT、APTT、血清钙中位值分别为15.74s、5.06g/L、12.98s、29.47s、1.89mmol/L，以中位值为界，分别将其分为高水平、低水平。以孕妇PPH为因变量（发生=1，未发生=0），以TSP-2（高表达=1，低表达=0）、PTX3（高表达=1，低表达=0）、TT（高水平=1，低水平=0），FIB（低水平=1，高水平=0）；PT（高水平=1，低水平=0）；APTT（高水平=1，低水平=0），血清钙（高水平=1，低水平=0）、不良孕产史（有=1，无=0）为自变量进行Logistic回归分析，结果显示TSP-2、PTX3、TT、FIB、PT、APTT、不良孕产史是孕妇PPH发生的影响因素（P＜0.05），见表4。

3讨论

PPH是妊娠晚期和分娩期的一种严重的并发症，是产妇死亡的主要原因，其临床主要表现有头晕、阴道流血、恶心、呕吐等症状。研究表明［6］，子宫内膜出血、子宫收缩乏力以及凝血功能障碍在孕妇PPH中占据重要地位。

3.1 TSP-2、PTX3对孕妇PPH的影响分析

血小板反应蛋白（thrombospondins，TSPs）是一种多功能基质蛋白，是内皮细胞血管生成和凋亡的介质，目前对于TSP-2的研究较少，但其也能够诱导内皮细胞的凋亡并抑制血管的形成［7］。梁春芳等［8］研究发现，血清TSP-2在高血压血肿扩大组中的水平高于对照组水平，并表明早期微创术后发生急性血肿扩大可引起血清TSP-2水平的升高。本研究中，TSP-2在发生PPH的孕妇血清中水平高于正常孕妇，提示TSP-2的异常表达与孕妇发生PPH密切相关，其原因可能是TSP-2与血管的抑制有关，随着TSP-2水平的不断提高，抑制了子宫内膜细胞的增殖，影响血管形成，子宫内膜的自我修复功能受阻，导致子宫内膜出血的发生［9］。PTX3是一种潜在血管炎性标志物，在正常的生理状态下，PTX3水平较低，而在机体发生炎症时其水平迅速升高［10-11］。陆国云等［12］研究发现，PTX3在高血压脑出血患者中呈高表达，且是患者疾病严重程度和预后的敏感性标志物。另有研究发现PTX3高水平是妊娠不良结局的影响因素［13］。本研究中，PPH孕妇血清PTX3水平较高，提示PTX3水平升高与孕妇PPH密切相关。研究表明孕妇PPH与炎症反应有关［14-15］，可能原因是孕妇PPH引发了体内炎症反应，从而使PTX3水平升高。进一步本研究通过ROC曲线分析发现TSP-2和PTX3联合对孕妇PPH具有一定的预测价值，提示二者具有作为预测孕妇PPH的潜力。

3.2凝血功能指标对孕妇PPH的影响因素

另外，本研究发现PPH孕妇血清钙离子水平与正常孕妇比较，有显著差异，前人研究报道，钙离子对平滑肌收缩负荷十分重要，其活化后会刺激磷酸酯酶生成磷酸肌醇，提升子宫平滑肌的收缩力［16］。另外，钙离子参与凝血过程，可以减少PPH量的发生［17］。研究证明高凝血状态有利于产后止血，但长期处于高凝血状态会引发一些产后不良并发症的发生。TT、FIB、PT、APTT是凝血功能四项中的重要指标，能够较好反应孕妇的凝血功能，对于孕产妇选择哪种分娩方式意义重大［18］。本研究中研究组TT、PT、APTT水平显著高于对照组，而FIB水平显著低于对照组，提示PPH孕妇处于高能凝血状态，其原因可能是FIB作为人体能完成自动止血的的凝血因子，其能促进红细胞增加和血小板的聚集，增强止血功能。研究显示，FIB的合成主要与妊娠时长有关，妊娠时间越长，引起孕妇体内纤溶酶的含量升高，降低纤溶的活力，进而造成胎盘蛋白的含量升高，最后使FIB的水平下降，引起孕妇产后大量出血［19］。本研究多因素Logistic回归分析显示，凝血因子是影响PPH的危险因素，与孙淑慧［19］研究结果一致，提示上述凝血因子可作为孕妇产后不良的预测因子应用于临床研究中。季景环等［20］研究发现，不良孕产史的次数越多，发生PPH的概率越大，是导致PPH的重要危险因素。本研究中，研究组不良孕产史的比例显著高于正常孕妇，且是PPH的影响因素，提示孕妇在妊娠期间应尽量避免不良孕产的发生，以减少产后不良反应的发生。

3.3局限性

由于本研究纳入样本量较少，因此未进行列线图预测模型分析，且未能深入分析二者在PPH中的作用机制，后续本研究将继续扩大样本量，设置列线图模型的训练集和验证集进行相关的内外部验证，通过检测孕妇孕早期或孕中期指标水平预测PPH的价值，并深入分析二者在PPH中的作用机制，为临床预防PPH提供更充分的理论依据。

综上所述，TSP-2、PTX3在孕妇PPH患者血清中呈高表达，两两者联合对PPH的发生具有一定的预测价值，可成为临床辅助预测产妇是否PPH，及时采用有效的止血措施来改善产妇结局。

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