抗VEGF玻璃体腔注射+视网膜激光光凝术对早产儿视网膜病变屈光参数及晶状体参数的影响

【摘要】 目的：探究抗血管内皮生长因子（VEGF）玻璃体腔注射+视网膜激光光凝术治疗对早产儿视网膜病变（ROP）患儿屈光参数及晶状体参数的影响。方法：选取2020年1月—2023年1月福建省南平市第一医院眼科收治的120例ROP患儿，随机分为A组（n=60）与B组（n=60）。B组行视网膜激光光凝术治疗，A组予以抗VEGF玻璃体腔注射+视网膜激光光凝术治疗。比较两组临床效果、房水血管相关因子[血小板衍生生长因子（PDGF）、转化生长因子-β1（TGF-β1）、VEGF]水平、屈光参数及晶状体参数（前房深度、晶状体厚度、玻璃体腔长度、眼轴长度）及治疗期间并发症发生情况。结果：术后6个月，A组临床总有效率（92.92%）较B组（80.53%）高，差异有统计学意义（P<0.05）。术后6个月，A组PDGF、TGF-β1、VEGF水平均较B组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。术后6个月，A组前房深度较B组深，玻璃体腔长度、眼轴长度较B组长，晶状体厚度较B组薄，差异均有统计学意义（P<0.05）。A组并发症发生率（1.77%）较B组（9.73%）低，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：抗VEGF玻璃体腔注射+视网膜激光光凝术治疗ROP患儿临床效果显著，可改善患儿房水血管相关因子水平、屈光参数及晶状体参数，安全性高。

【关键词】 雷珠单抗 视网膜激光光凝术 早产儿视网膜病变 屈光参数 晶状体参数

Effects of Anti-VEGF Intravitreal Injection Plus Retinal Laser Photocoagulation on Refractive Parameters and Lens Parameters of Retinopathy of Prematurity/ZHU Guangdong， WEI Yuanjian， ZHU Jie. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 0-045

[Abstract] Objective： To investigate the effects of intraviSQ0CuFZ+BCAcYuk8mR+9nA==treal injection of anti-vascular endothelial growth factor （VEGF） plus retinal laser photocoagulation on refractive parameters and lens parameters in children with retinopathy of prematurity （ROP）. Method： A total of 120 children with ROP admitted to the Ophthalmology Department of Nanping First Hospital of Fujian Province from January 2020 to January 2023 were selected， and were randomly divided into group A （n=60） and group B （n=60）. Group B was treated with retinal laser photocoagulation， group A was treated with anti-VEGF intravitreal intravitreal injection plus retinal laser photocoagulation. The clinical efficacy， the levels of aqueous vascular factors [platelet-derived growth factor （PDGF）， transforming growth factor-β1 （TGF-β1）， VEGF]， refractive parameters and lens parameters （anterior chamber depth， lens thickness， vitreal length， axial length） and the occurrence of complications duration of treatment were compared between the two groups. Result： Six months after operation， the clinical effect of group A （92.92%） was higher than that of group B （80.53%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. 6 months after surgery， the levels of PDGF， TGF-β1 and VEGF in group A were lower than those in group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. 6 months after surgery， the anterior chamber depth in group A was deeper than that in group B， vitreous cavity length and ocular axis length were longer than those in group B， and the lens thickness was thinner than that in group B， the differences were statistically significant （P<0.05）. The complication rate of group A （1.77%） was lower than that of group B （9.73%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Anti-VEGF intravitreal injection plus retinal laser photocoagulation is effective in the treatment of children with ROP， which can improve the level of water-vascularity-related factors， refractive parameters and lens parameters in children with high safety.

[Key words] Ranibizumab Retinal laser photocoagulation Retinopathy of prematurity Refraction parameters Lens parameters

First-author's address： Department of Ophthalmology， Nanping First Hospital of Fujian Province， Nanping 353000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.010

早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）指早产儿视网膜出现纤维血管瘤增生或收缩，导致视网膜脱离、失明。ROP主要表现为动静脉迂曲扩张、玻璃体混浊、玻璃腔内积血等，随着病情的发展，视网膜逐渐脱落，是患儿失明的重要因素[1]。据不完全统计，发展中国家ROP患儿致盲率高达40%[2]。由于ROP患儿眼球发育不成熟，若未及时治疗，可导致重度弱视、屈光参差、斜视等，给患儿成长、生活带来严重影响。视网膜激光光凝术是临床常见的ROP治疗方式，通过激光直接作用于局部视网膜，抑制新生血管生长[3]。然而研究表明，视网膜激光光凝术在ROP治疗中虽有成效，但会破坏视网膜结构，致使患儿近视产生[4]。抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物在抑制VEGF方面具有靶向作用，可以抑制活化的VEGF，有效抑制新生血管的生长，促进视网膜继续发育。研究表明，抗VEGF玻璃体腔注射在糖尿病性ROP激光光凝术中具有显著辅助治疗效果，可减轻视网膜前膜组织损伤，改善细胞因子水平，降低并发症发生率[5]。因此本研究选取120例ROP患儿，探究抗VEGF玻璃体腔注射+视网膜激光光凝术对ROP患儿屈光参数及晶状体参数的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月—2023年1月福建省南平市第一医院眼科收治的ROP患儿120例。（1）诊断标准：符合文献[6]《中国早产儿视网膜病变筛查指南（2014年）》中关于ROP的诊断标准。（2）纳入标准：经影像学检查确诊为ROP；病变区域为1区或2区；玻璃体腔注射抗VEGF药物首次治疗；胎龄27～36周。（3）排除标准：ROP手术史；眼部畸形；脏器官功能不全；遗传性视网膜疾病史；对研究所用药物存在禁忌证。随机分为A组（n=60）与B组（n=60）。患儿家属知情并签署知情同意书。本研究经福建省南平市第一医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

B组行视网膜激光光凝术治疗。术前1 h，以复方托吡卡胺滴眼液（生产厂家：Santen Pharmaceutical Co.Ltd，注册证号：国药准字HJ20171350，规格：1 mL）滴入患儿患眼散瞳，1滴/次，间隔10 min后再次滴注复方托吡卡胺滴眼液，用量同第1次，循环滴注4或5次（该药使用过程中须严格遵守给药剂量及给药频次，用药后务必予以患儿用药监护，若有异常，及时予以有效处置）。待患儿眼部肌肉松弛后行全身麻醉，患眼常规消毒处理。待麻醉生效后，置入开睑器，对结膜囊消毒后，周边视网膜无血管区以Ellex Medical公司Solitaire LP4532型眼科激光光凝仪进行光凝治疗，以采用巩膜压迫器辅助激光治疗。激光光凝仪参数设定：波长：532 nm，激光能量以100 mW为初始值，曝光时间0.3 s，间隔0.4个光斑。术毕，以妥布霉素眼膏（生产厂家：SIEGFRIED EL MASNOU s.a.，注册证号：国药准字HJ20181125，规格：0.3%）涂抹结膜囊，包术眼，术后1 d 解开包扎。若术后病情产生进展或遗漏，则择期开展二次手术。

A组予以VEGF玻璃体腔注射+视网膜激光光凝治疗。患儿眼部肌肉松弛及全身麻醉方法同B组。患眼常规消毒处理，待麻醉生效后，开放眼睑，对结膜囊消毒后，注射雷珠单抗注射液（生产厂家：Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG，注册证号：国药准字SJ20181010，规格：10 mg/mL），以垂直于术眼眼球壁颞下方角膜缘后开始进针，单只眼球玻璃体注射0.03 mL雷珠单抗，注射后以妥布霉素眼膏涂抹结膜囊，包术眼，术后1 d 解开包扎，行视网膜激光光凝术治疗及眼部肌肉松弛前用药处置同B组。

两组术后均告知患儿家属相关注意事项，出院当天告知其定期复查，且术后出院均进行为期6个月的院外随访。

1.3 观察指标与评价标准

（1）临床效果。评价比较两组临床效果，疗效判定标准。①增生的血管和伴随的病变彻底消失，视网膜的膨胀和扭曲得到改善，出血情况减少，视盘、黄斑及主要血管显示正常状态，视为治愈；②瞳孔不再表现出紧张，虹膜上的新血管和隆起逐渐减少或消失，视网膜边缘出现新的血管生成，视为好转；③术后7 d内，病灶区域的血管异常扩大、增生的现象依旧存在，或者虹膜红变没有显著改变，视为无反应；④隆起和新生血管在视网膜的有血管区和无血管区交界处再次出现，视为复发；⑤视网膜的纤维血管持续增生，或出现视网膜脱离的情况，视为恶化[7]。临床总有效率=（治愈例数+好转例数）/总例数×100%。（2）房水血管相关因子水平：检测比较两组术前、术后6个月血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）、转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、VEGF水平。采集患儿术前及术后6个月0.1 mL房水置入无菌干燥导管，-80 ℃环境储存。采用酶联免疫吸附试验测定PDGF、TGF-β1、VEGF水平，试剂盒来自北京万泰生物药业股份有限公司，按照说明书操作。（3）屈光参数及晶状体参数。两组患儿术后6个月进行A型超声检查，患儿麻醉后行仰卧位，打开眼睑，以A型超声检测仪检查并记录患儿前房深度、晶状体厚度、玻璃体腔长度、眼轴长度。检查完毕后以妥布霉素滴眼液（生产厂家：Novartis pharma NV，注册证号：国药准字HJ20140811，规格：5 mL）滴注，预防感染。（4）统计对比两组患儿治疗期间并发症（玻璃体积血、纤维血管增生、结膜出血、视网膜异常）发生率。

1.4 统计学处理

运用SPSS 22.0对数据进行分析，用（x±s）表示计量资料，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；用率（%）表示计数资料，字2或字2校正检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料

A组男36例（68眼），女24例（45眼），共计113只眼；胎龄25～34周，平均（29.53±2.16）周；出生体重846～2 312 g，平均（1 579.31±293.36）g；病变区域：1区75眼，2区38眼。B组男38例（70眼），女22例（43眼），共计113只眼；胎龄26～34周，平均（29.94±1.94）周；出生体重862～2 306 g，平均（1 584.62±288.17）g；病变区域：1区72眼，2区41眼。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 临床效果

随访期间，两组患儿均无脱落、失访。A组临床总有效率（92.92%）较B组（80.53%）高，差异有统计学意义（字2=7.533，P=0.006），见表1。

2.3 血管相关因子水平

术前，两组PDGF、TGF-β1、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；术后6个月，A组PDGF、TGF-β1、VEGF水平均较B组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 屈光参数及晶状体参数

术前，两组屈光参数及晶状体参数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；术后6个月，A组前房深度较B组深，玻璃体腔长度、眼轴长度较B组长，晶状体厚度较B组薄，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 并发症发生情况

随访期间，A组并发症发生率（1.77%）较B组（9.73%）低，差异有统计学意义（字2=6.611，P=0.010），见表4。

3 讨论

随着医学科技的进步和创新，早产儿存活率得到了显著提高，但因我国现阶段女性大多晚婚晚育，高龄产妇较多，也导致了ROP的发生率也逐年增加[8]。ROP的发生是因部分视网膜未完全血管化，暴露于高浓度氧，毛细血管损伤，血管闭塞、收缩，出现纤维血管瘤增殖[9]。由于ROP患儿视功能未完全成熟，过早离开子宫，前房深度浅、晶状体厚度较厚，先天性近视可能性增大[10]。若未经及时治疗，ROP患儿视网膜在拉扯力的作用下会逐渐脱离，造成患儿失明[11]。因此，需对ROP患儿提供有效的治疗，促进患儿视力恢复。

视网膜激光光凝术是治疗ROP的重要方法，发射激光照射病变视网膜，使得病灶区组织发生热凝固，抑制VEGF的释放，保护眼球[12]。然而手术治疗过程中，ROP患儿眼球解剖结构易被损伤，进而导致患儿术后无血管区无法正常血管化发育，使得患儿部分视野丧失[13]。寻找更高效的治疗方法对ROP早产患儿意义重大。雷珠单抗属于抗VEGF药物，药理机制为通过玻璃体注射治疗可以抑制VEGF的过量表达，从而对新生血管的增生发挥抑制性作用，减少血管渗漏，进而促进视网膜血管发育[14]。此外，抗VEGF药物通过玻璃体腔注射治疗还可以减少对视网膜结构的破坏。研究表明，玻璃体腔内注射雷珠单抗治疗ROP的临床疗效确切，可促进视网膜血管发育，安全性较高[15]。另有新吉夫等[16]的研究也发现，雷珠单抗作为一种高效的生物制剂，通过玻璃体内注射给药方式治疗ROP患儿，其临床效果确切，具有操作简便、治疗周期短等优点，能够迅速改善ROP患儿病情。本研究结果显示，术后6个月，A组总有效率较B组高，PDGF、TGF-β1、VEGF水平均较B组低（P<0.05），提示抗VEGF玻璃体腔注射+视网膜激光光凝术治疗ROP患儿，疗效显著，可改善房水血管相关因子。究其原因：ROP患儿由于新生血管生长，其未血管化的视网膜产生纤维血管瘤增生，在收缩过程中对其视网膜产生拉扯，激光光凝术将激光射在上皮层，致使其在高温下短暂地发生热效应，封闭视网膜无灌注区域，从而使得新生血管消退，并抑制其新生；PDGF、TGF-β1、VEGF是新生血管新生的重要生长因子，尤其PDGF分布于血小板有丝分裂原，在其作用下，血小板崩裂，使其自身被激活，细胞逐渐趋化，促进新生血管形成[17]；抗VEGF药物可抑制VEGF的过量表达，抑制新生血管的增生；以上协调作用下，对新生血管的抑制作用增强，新生血管生长被抑制，故A组总有效率、房水血管相关因子研究指标均优于B组。

本研究结果还发现，术后6个月，A组前房深度较B组深，玻璃体腔长度、眼轴长度较B组长，晶状体厚度较B组薄，并发症发生率较B组低（P<0.05），提示抗VEGF玻璃体腔注射+视网膜激光光凝术治疗ROP患儿可改善患儿屈光参数及晶状体参数，安全性高。原因可能在于：与正常足月儿相比，早产儿眼轴长度较短，前房深度较浅，屈光状态较为偏离，在婴幼儿眼球“正视化”过程中，眼球的前房深度、眼轴长度、晶状体厚度及玻璃体腔长度的发育作用较大，在屈光介质的精准作用下，外界物体成像才能聚焦于视网膜之上，形成清晰的物像。ROP患儿由于眼球发展不成熟，视网膜受到拉扯，其眼球前房深度、眼轴长度、晶状体厚度及玻璃体腔长度生长发育受到影响，前房深度、眼轴长度、玻璃体腔长度低，晶状体厚度大，在经抗VEGF玻璃体腔注射及视网膜激光光凝治疗后，患儿眼球新生血管生长得到抑制，视网膜得以正常发育，加快眼球“正视化”进程[18]。而抗VEGF药物通过玻璃体腔注射治疗，不仅抑制了新生血管的增生，减少了对视网膜结构的破坏，还促进了视网膜血管的发育；与此同时，雷珠单抗可对VEGF予以有效拮抗，可形成抗血管内皮生长因子与受体相结合的保护性屏障，有效降低了新生血管的生成，并可有效调节眼周血管及视网膜屏障的通透性[19]；由此可见，A组患儿屈光参数及晶状体参数，安全性均优于B组。

综上，抗VEGF玻璃体腔注射+视网膜激光光凝术治疗ROP患儿效果显著，可改善患儿房水血管相关因子水平、屈光参数及晶状体参数，安全性高。

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（收稿日期：2024-05-21） （本文编辑：白雅茹）

*基金项目：福建医科大学启航基金项目资助（2019QH1236）

①福建省南平市第一医院眼科 福建 南平 353000

通信作者：朱光东