血清IgG4临床分布特征及在IgG4相关性疾病诊断中的价值

【摘要】 目的：探讨血清免疫球蛋白G4（IgG4）临床分布特征及在IgG4相关疾病（IgG4-RD）中的诊断价值。方法：回顾性分析2018年1月—2021年12月菏泽市立医院1 256例患者的临床资料，均采用增强型免疫散射法对其血清标本中的IgG4进行检测，根据测定结果和临床其他相关诊断标准，将1 256例患者分为研究A组（均为IgG4-RD患者，19例）和研究B组（均为非IgG4-RD患者，1 237例），利用受试者工作特征（ROC）曲线分析IgG4在IgG4-RD患者中的诊断价值；对非IgG4-RD患者按照疾病类型进行分组，比较不同疾病类型的IgG4检测水平和阳性检出率。结果：研究A组血清IgG4水平高于研究B组（P<0.05）；研究A组IgG4阳性检出占比100%，高于研究B组的12.37%（P<0.05）。经ROC曲线分析显示，取最优约登指数0.899时，IgG4诊断IgG4-RD的敏感度为92.05%，特异度为89.14%，曲线下面积（AUC）为0.919[95%CI（0.879，0.965）]，最佳临界值为1.95 g/L。研究B组不同疾病类型之间IgG4水平差异均有统计学意义（P<0.05），其中以肿瘤相关疾病和自身免疫疾病患者IgG4水平最高；而不同疾病类型之间IgG4阳性检出率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：IgG4-RD患者多伴有血清IgG4表达异常升高的现象，可累及多组织器官；以1.95 g/L为临界值则可以提高疾病诊断的敏感度和特异度；但为了区分IgG4-RD和肿瘤相关疾病和自身免疫疾病还需结合其他临床诊断加以鉴别。

【关键词】 血清免疫球蛋白G4 IgG4相关疾病 临床分布特征 诊断价值

Clinical Distribution Characteristics of Serum IgG4 and Its Diagnostic Value in IgG4 Related Diseases/LI Rui， LI Xiang， ZHOU Yang， ZHU Shuguo. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 163-167

[Abstract] Objective： To investigate the clinical distribution of serum immunoglobulin G4 （IgG4） and its diagnostic value in IgG4-related diseases （IgG4-RD）. Method： A retrospective analysis was conducted on the clinical data of 1，256 patients from Heze Hospital from January 2018 to December 2021. IgG4 in their serum samples was detected by enhanced immune scattering method. According to the measurement results and other clinical diagnostic criteria， 1，256 patients were divided into study group A （all IgG4-RD patients， 19 cases） and study group B （all non IgG4-RD patients， 1，237 cases）， the diagnostic value of IgG4 in patients with IgG4-RD was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve; non IgG4-RD patients were divided into groups according to the type of disease， and the detection level and positive detection rate of IgG4 in different groups were compared. Result： The serum IgG4 levels in study group A were higher than those in study group B （P<0.05）; the proportion of IgG4 positive cases in study group A was 100%， which was higher than that 12.37% in study group B （P<0.05）. According to ROC curve analysis， when the optimal Youden index was 0.899， the sensitivity and specificity of IgG4 for diagnosing IgG4 RD were 92.05% and 89.14%，with an area under curve （AUC） of 0.919 [95%CI （0.879， 0.965）]. The optimal critical value was 1.95 g/L. There was a statistically significant difference in IgG4 levels among different disease types in the group B （P<0.05）， patients with tumor related diseases and autoimmune diseases had the highest IgG4 levels; there was no statistically significant difference in the detection rate of IgG4 positivity among different disease types （P>0.05）. Conclusion： IgG4-RD patients are often accompanied by abnormal increase of serum IgG4 expression， which may involve multiple tissues and organs， the proportion of male patients is greater than female patients. Taking 1.95 g/L as the critical value can improve the sensitivity and specificity of disease diagnosis. However，in order to distinguish IgG4-RD from tumor related diseases and autoimmune diseases， it is necessary to combine other clinical diagnosis.

[Key words] Serum immunoglobulin G4 IgG4 related diseases Clinical distribution characteristics Diagnostic value

First-author's address： Teaching and Research Section of Pathogenic Examination， Heze Medical Vocational School， Heze 274000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.037

免疫球蛋白G（immunoglobulin G4，IgG）在人体免疫球蛋白中占比在75%～80%，是血清中含量最高的免疫球蛋白，对人体免疫发挥着重要作用[1]。现阶段，临床将人类IgG分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4四种亚型，其中IgG4的结构和功能最为特别，正常情况下，其平均值在0.003～0.004 g/L，占IgG总含量的3%～5%[2]。目前已有研究发现，IgG4在鉴别胰腺癌、自身免疫性胰腺炎和慢性胰腺炎方面具有较高的应用价值[3]。近年来，随着IgG4相关疾病（IgG4-related diseases，IgG4-RD）逐渐被认知，临床视其为一种经由免疫介导的纤维炎症，见于人体多个组织器官，包括胰腺、泪腺、淋巴结和腹膜组织，而在病症表现上则以IgG4升高并伴随相关组织器官损伤，IgG4阳性浆细胞浸润和纤维化等，由最初的单一器官受累逐渐持续发展为多器官受累[4]。在临床诊断方面因起病隐匿，病理标本取材困难，使其始终缺乏统一的标准，甚至会因在发病之初，病灶在炎症影响下发生弥漫性肿大而被误诊为肿瘤[5]。因此如何提高临床对该病症的诊断准确率有重要意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析菏泽市立医院2018年1月—2021年

12月1 256例患者的临床资料，依据IgG4筛查结果（2011年IgG4-RD国际诊断标准中IgG4水平升高≥1 350 mg/dL为诊断依据）进行分组，符合IgG4-RD诊断19例为研究A组，其余不符合IgG4-RD诊断标准的1 237患者纳入研究B组。纳入标准：（1）本院住院，且进行IgG4筛查。（2）临床资料齐全。排除标准：存在交流障碍。本研究经菏泽市立医院医学伦理委员审核并同意（审批文号：YXLLWYH-2017-08）。本研究经患者及家属同意并自愿参与。

1.2 方法

采用增强型免疫散射法对研究对象血清标本中的IgG4进行检测，其中研究A组均于治疗开始前采集其静脉血液，研究2组均在诊断初期或活动期治疗前进行采血。检测设备选用德国西门子公司生产的BNⅡ全自动特点蛋白分析仪，在标本采集完成后先利用高速低温离心机，以4 000 r/min的速度离心10 min，离心半径为10 cm，分离出血清后放置在-80 ℃的环境中冷冻保存，检测前1 d取出冷冻标本放置在0～4 ℃的环境中进行解冻处理，实验前30 min放置在避光处恢复室温，若标本解冻后出现脂血、存在颗粒或残存纤维蛋白原则需再次进行离心处理，IgG和IgG4检测试剂盒均由西门子医学诊断产品（上海）有限公司提供，实验操作步骤严格遵循相关操作规程进行，以IgG4>1.35 g/L表示该指标阳性。同时给予研究A组患者CT检查，经2名高年资医师阅片后选取具有代表性的病灶进行切片病理检查，采用苏木精-伊红进行染色，采用奥里巴斯显微镜（型号BX51）进行观察，每一份病例的病理切片10张，厚度为2 µm，均进行免疫组化染色，观察光镜下的病理特点。

1.3 观察指标

（1）比较两组血清IgG4测定水平和阳性检出结果，以IgG4>1.35 g/L表示该指标阳性。（2）分析IgG4-RD中的诊断价值。（3）比较研究B组患者不同疾病类型之间IgG4水平差异和阳性检出结果。（4）分析典型病例病灶标本在光镜下病理特征。

1.4 统计学处理

统计学分析应用SPSS 20.0软件，服从正态分布的计量资料采用（x±s）表示，两组计量资料比较采用t检验；两组计数资料描述以率（%）表示，比较采用字2检验；多组间对比采用方差F分析，采用受试者操作特征（ROC）曲线分析IgG4在IgG4-RD患者中的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

研究A组男10例，女9例，年龄18～65岁，平均（42.63±5.37）岁；研究B组男651例，女586例，年龄18～66岁，平均（42.68±5.41）岁，两组研究对象性别、年龄对比差异均无统计学意义（P>0.05）。根据具体临床诊断显示，研究B组1 237例患者中脑部系统疾病612例，肝胆系统疾病144例，胃肠系统疾病93例，胰腺相关疾病86例，心血管类疾病66例，神经系统疾病37例，肾脏系统疾病33例，风湿关节类疾病28例，感染炎症类26例，自身免疫疾病24例，肌无力22例，肿瘤相关疾病17例，糖尿病15例，呼吸系统疾病12例，外伤7例，其他类型疾病15例。

2.2 两组血清IgG4水平和阳性检出结果比较

研究A组血清IgG4水平高于研究B组；研究A组IgG4阳性检出占比100%，高于研究B组的12.37%（P<0.05）。见表1。

2.3 诊断价值分析

取最优约登指数0.899时，IgG4诊断IgG4-RD的敏感度为92.05%，特异度89.14%，曲线下面积（AUC）为0.919，95%CI为0.879，0.965，最佳临界值为1.95 g/L。见图1。

2.4 研究B组不同疾病类型之间IgG4水平差异和阳性检出结果比较

研究B组不同疾病类型之间IgG4水平差异有统计学意义（P<0.05），其中以肿瘤相关疾病和自身免疫疾病患者IgG4水平最高；而不同疾病类型之间IgG4阳性检出率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.5 典型病例病灶标本的光镜下特征和病理诊断图像

经光镜检查可见病灶处存在弥漫或片状淋巴细胞、浆细胞浸润现象，已形成淋巴滤泡，同时淋巴滤泡间隙增宽，并且间隙间存在大量浆细胞浸润现象（如图2a箭头所示）；IgG4+浆细胞数目在10个/HP以上，IgG4+/IgG+细胞比例>40%，浸润细胞周围已发生特征性的纤维化病变（如图2b箭头所示）；同时病灶镜下呈典型螺旋状（鸟眼征），并伴有正常组织器官的萎缩，经免疫组化显示IgG4+、IgG+（如图2c、图2d箭头所示）。

3 讨论

现如今，临床对于IgG4-RD的诊断通常采用以下标准：（1）存在1个或多个器官组织发生弥漫性或局灶性肿胀或肿块的表现；（2）血清IgG4浓度≥1.35 g/L；（3）经组织病理学检查发现镜下发现明显的淋巴细胞、浆细胞浸润和纤维化，IgG4阳性淋巴细胞-浆细胞浸润，IgG4+/IgG+细胞比例>40%，且IgG4+浆细胞数目在10个/HP以上[6]；通常情况下同时满足上述三项条件者即可确诊，若同时满足（1）（3）两项者即可断定为可能诊断，若同时满足（1）（2）者即可断定为可疑诊断，若单纯存在满足（1）者仍能满足器官特异性IgG4-RD的诊断标准者也可明确诊断[7]。而在临床，对于疑似IgG4-RD，测定其血清IgG4水平则是首要的临床试验，也是目前最通用、特异性、敏感度最高的实验室检查[8]。经本研究结果发现，研究A组血清IgG4水平高于研究B组；研究A组IgG4阳性检出人数占比100%，高于研究B组的12.37%（P<0.05）。该结果与吴雪等[9]研究结果大致相同，由此表明，IgG4-RD患者多伴有血清IgG4表达异常升高的现象。但对于IgG浓度正常的患者也并不能排除患病的可能，同时IgG4浓度升高也不具备IgG4-RD诊断的绝对特异性[10-11]。不仅如此，更有研究显示，与单一器官组织受损的患者相比，多器官受累患者IgG4水平增高更加明显；并且与IgG4水平不明显的患者相比，存在明显IgG4水平升高的患者更趋向于活动性病变[12-14]。

经本研究发现，研究中B组不同疾病类型之间IgG4水平差异显著，其中以肿瘤相关疾病和自身免疫疾病患者IgG4水平最高；而不同疾病类型之间IgG4阳性检出率比较差异无统计学意义（P>0.05）；此结论与既往研究发现IgG4在自身免疫病，特别是自身免疫性胰腺炎中呈高表达结论基本相同。但考虑到肿瘤患者血清IgG4水平也存在高表达的情况，因此还需辅以影像学检查和病理学诊断加以鉴别。然而不同疾病类型之间IgG4阳性检出率无统计学差异，该结论虽与宛传丹等[15]研究结论存在不同，但无法排除是否与研究样本数量较少有关，同时也侧面反映IgG4阳性情况可涉及多类疾病，现已被证实的就包括肝胆相关疾病、胰腺炎和自身免疫性相关疾病，甚至部分正常体检的人群中也可发现IgG4阳性高值情况[16-17]。与此同时，IgG4-RD作为近年来的研究热点，受其发病率较低，缺乏大量样本研究支持等情况的影响，使得临床医务工作者对其的认知都存在一定不足[18-19]。目前，国际通常以IgG4浓度≥1.35 g/L作为诊断临界值，而经本研究发现，最优约登指数0.899时，最佳临界值为1.95 g/L，以1.95 g/L为临界值，IgG4诊断IgG4-RD的敏感度为92.05%，特异度89.14%；与前者相比，诊断特异度得到显著提高。分析其原因大致可以分为两点，其一是IgG4-RD属于一种罕见病，临床检出率较低，而本研究也仅收集到19例的临床确诊资料；其二是IgG4-RD作为最新被定义的疾病，在临床诊断方面仍存在不足和不完善的地方，无法完全排除漏诊和误诊的情况。除此以外，有研究发现，IgG4-RD是一种类固醇类药物治疗具有明显反应的疾病，对于在治疗前无法进行病理诊断患者，可通过给予类固醇类药物治疗，判断患者迅速见效来进一步确定IgG4-RD；若存在治疗反应并不明显的患者，需警惕肿瘤疾病的可能[20-21]。

综上所述，IgG4-RD患者多伴有血清IgG4表达异常升高的现象，可累及多组织器官；以1.95 g/L为临界值可作为临床诊断疾病的重要参考依据；同时为了区分IgG4-RD和肿瘤相关疾病和自身免疫疾病还需结合其他临床诊断加以鉴别。但就目前而言，临床对于IgG4在IgG4-RD诊断价值方面的研究仍需大量研究样本支持，开展前瞻性、多中心的随机对照研究。

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（收稿日期：2024-06-19） （本文编辑：何玉勤）

①菏泽医学专科学校病原学检验教研室 山东 菏泽 274000

②烟台毓璜顶医院手术室 山东 烟台 264000

③菏泽市立医院妇产科 山东 菏泽 274000

通信作者：朱树国