富马酸丙酚替诺福韦对恩替卡韦治疗后低病毒血症慢性乙型肝炎患者的效果

【摘要】 目的：探究富马酸丙酚替诺福韦对恩替卡韦治疗后低病毒血症慢性乙型肝炎患者的效果。方法：于2019年1月—2022年12月选取惠州市中心人民医院收治的106例低病毒血症慢性乙型肝炎患者作为研究对象，采用随机数字表法分为两组，各53例。所有患者均已接受恩替卡韦抗病毒治疗，对照组继续接受恩替卡韦治疗，观察组换用富马酸丙酚替诺福韦治疗，均持续治疗24周。对比两组血清乙型肝炎病毒DNA（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）转阴率、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴转率、肝功能、HBV载量、不良反应发生率。结果：治疗24周后，观察组HBV-DNA转阴率为96.23%，HBeAg转阴率为33.96%，均高于对照组的16.98%、13.21%，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组治疗前天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、HBV载量对比，差异均无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后AST、TBIL、ALT、HBV载量均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率为7.55%，与对照组的5.66%比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：富马酸丙酚替诺福韦替换恩替卡韦治疗低病毒血症慢性乙型肝炎患者可提高HBV-DNA、HBeAg阴转率，改善肝功能，降低HBV载量，安全性高。

【关键词】 富马酸丙酚替诺福韦 慢性乙型肝炎 恩替卡韦 低病毒血症

Effect of Tenofovir Alafenamide Fumarate on Chronic Hepatitis B Patients with Hypoviremia after Entecavir Treatment/YAN Jingquan， LU Xuelan， LIU Juan， LIN Zhanzhou. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 0-027

[Abstract] Objective： To explore the effect of Tenofovir Alafenamide Fumarate on chronic hepatitis B patients with hypoviremia after Entecavir treatment. Method： A total of 106 chronic hepatitis B patients with hypoviremia treated in Huizhou Central People's Hospital from January 2019 to December 2022 were selected as the study objects， and were divided into two groups by random number table method， with 53 cases in each group. All patients had received Entecavir antiviral therapy， the control group continued to receive Entecavir treatment， and the observation group was replaced with Tenofovir Alafenamide Fumarate treatment， both continuing treatment for 24 weeks. Serum hepatitis B virus DNA （HBV-DNA） negative conversion rate， hepatitis B e antigen （HBeAg） negative conversion rate， liver function， HBV load and incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Result： After 24 weeks of treatment， the HBV-DNA negative conversion rate of the observation group was 96.23%， and the HBeAg negative conversion rate was 33.96%， which were higher than 16.98% and 13.21% in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in aspartate aminotransferase （AST）， total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， aspartate Aminotransferase （AST） and HBV load between the two groups （P>0.05）. After treatment， AST， TBIL， ALT and HBV load in observation group were lower than those in control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was 7.55%， compared with 5.66% in the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Tenofovir Alafenamide Fumarate replacing Entecavir in the treatment of chronic hepatitis B patients with hypoviremia can increase the negative conversion rate of HBV-DNA and HBeAg， improve liver function， reduce HBV load， and have high safety.

[Key words] Tenofovir Alafenamide Fumarate Chronic hepatitis B Entecavir Hypoviremia

First-author's address： Department of Hepatology， Huizhou Central People's Hospital， Huizhou 516001， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.006

慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染机体后引起的一种传染病，临床上以疲乏、食欲减退、厌油腻、肝功能异常为主要表现，部分患者可出现黄疸、发热等[1]。恩替卡韦具有抑制HBV复制的作用，常用于治疗慢性乙型肝炎，通过减少患者体内病毒数量，从而控制病情[2]。通过科学、规范的抗病毒治疗，慢性乙型肝炎患者已经可以很大程度实现病毒抑制，但患者无法彻底清除HBV，从而出现低病毒血症。临床为了减少低病毒血症患者，可考虑更换药物继续治疗，以提高治疗效果。富马酸丙酚替诺福韦是新型替诺福韦靶向前体药物，该药物可以抑制核苷酸类逆转录酶，具有较强的抗病毒活性，可用于替换恩替卡韦，治疗低病毒血症慢性乙型肝炎[3]。鉴于此，本研究将来源于惠州市中心人民医院的106例患者作为研究对象，探讨应用富马酸丙酚替诺福韦替换恩替卡韦治疗该病的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

从惠州市中心人民医院选择106例恩替卡韦抗病毒治疗后低病毒血症慢性乙型肝炎患者为对象，时间为2019年1月—2022年12月。（1）纳入标准：①血清学检测HBV标志物符合慢性乙型肝炎诊断标准[4]；②采用恩替卡韦抗病毒治疗>48周；③未联合使用抗病毒药物治疗。④HBV-DNA 20～2 000 IU/mL。（2）排除标准：①孕产妇；②依从性差；③对富马酸丙酚替诺福韦过敏；④合并其他类型肝炎；⑤合并严重心肺肾病。利用随机数字表法将患者分为两组，分别为对照组和观察组，各53例。本研究已获得本院医学伦理委员会同意。患者对治疗方案及不良反应表示知情，并签署《自愿同意书》。

1.2 方法

对照组继续接受恩替卡韦（生产厂家：中美上海施贵宝制药有限公司，批准文号：国药准字H20052237，规格：0.5 mg）治疗，0.5 mg/次，1次/d。

观察组换用富马酸丙酚替诺福韦（生产厂家：Patheon Inc，注册证号：国药准字H20180060，规格：25 mg）治疗，口服，25 mg/次，1次/d。两组均持续治疗24周。

1.3 观察指标及判定标准

（1）比较两组患者HBV-DNA转阴率、乙型肝炎e抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴转率：于治疗后采用HBV-DNA高敏检测试剂盒（生产厂家：罗氏公司）检测HBV-DNA水平，HBV-DNA<20 U/L为阴性，统计两组HBV-DNA转阴率并进行比较；采用HBeAg诊断试剂盒（生产厂家：罗氏公司）检测HBeAg水平，HBeAg≥1.0 COI为阴性。（2）比较两组患者肝功能：在患者空腹状态下，于治疗前、治疗后抽取其4 mL静脉血，以

2 500 r/min转速，3 cm半径离心处理10 min，取上层血清备用，采用连续检测试剂盒（生产厂家：美康生物科技股份有限公司）检测两组天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平。（3）比较两组患者HBV载量：分别于治疗前、治疗后嘱咐两组患者早晨空腹，由护理人员抽取其2 mL静脉血，离心10 min（ν=2 500 r/min，r=3 cm），取血清备用，采用荧光定量聚合酶链反应试剂盒（生产厂家：罗氏公司）检测HBV载量。（4）比较两组患者药物不良反应发生率：统计两组发生恶心呕吐、关节痛、腹胀、失眠、头晕等药物不良反应的情况。

1.4 统计学处理

数据通过SPSS 23.0软件进行处理。计量资料包含TBIL水平、HBV载量等，其表示方式为（x±s），行t检验；HBV-DNA转阴率、性别等计数资料的表示方式为率（%），行字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

对照组男28例（52.83%），女25例（47.17%）；年龄19～63岁，平均（41.61±8.42）岁；病程1～5年，平均（2.82±0.42）年。观察组男29例（54.72%），女24例（45.28%）；年龄20～64岁，平均（41.81±8.79）岁；病程1～5年，平均（2.87±0.43）年。两组基线资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组HBV-DNA转阴率、HBeAg阴转率比较

观察组HBV-DNA转阴率、HBeAg阴转率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 两组肝功能、HBV载量比较

两组治疗前AST、TBIL、ALT、HBV载量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；观察组治疗后AST、TBIL、ALT、HBV载量均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组药物不良反应发生率比较

两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.153，P=0.696），见表3。

3 讨论

低病毒血症慢性乙型肝炎是指慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韦或其他药物治疗后，血液中的HBV长期存在，但维持在比较低的水平[5]。导致低病毒血症的最直接原因是患者未形成全部免疫应答，故体内仍然有一部分的HBV不能被完全清除。相关数据显示，给予慢性乙型肝炎患者一线HBV抗病毒药物治疗，例如恩替卡韦，仍有20%～37.9%的患者转变为低病毒血症[6]。恩替卡韦可以通过干扰病毒的RNA聚合酶活性，从而阻止病毒复制和传播，同时增强免疫系统功能，促进机体对病毒的清除和修复，达到治疗慢性乙型肝炎的目的[7-8]。对于低病毒血症慢性乙型肝炎患者，临床一般选择坚持原治疗方案，或更换抗病毒药物，或联合其他抗病毒治疗[9-10]。但维持原治疗方案，抗病毒效果可能不甚明显，故此，临床可考虑更换抗病毒效果更强，且耐药屏障更高的抗病毒药物进行治疗[11-13]。对此，低病毒血症患者后续换用富马酸丙酚替诺福韦治疗，或是继续保持恩替卡韦治疗，是本次研究探讨的重点内容。

在本次研究中，低病毒血症慢性乙型肝炎患者替换富马酸丙酚替诺福韦治疗的HBV-DNA转阴率（96.23%）、HBeAg转阴率（33.96%）均高于持续应用恩替卡韦治疗（16.98%、13.21%）患者。程海林等[14]研究中，用富马酸丙酚替诺福韦替换恩替卡韦治疗经恩替卡韦治疗后低病毒血症慢性乙型肝炎患者，结果显示，其HBV-DNA转阴率为96.25%，高于继续实施恩替卡韦治疗患者的16.25%；HBeAg转阴率为34.78%，同样高于继续采用恩替卡韦治疗的11.90%。本研究与其研究对象、研究方法、结果相似，均可反映出更换富马酸丙酚替诺福韦可以有效提高HBV-DNA转阴率及HBeAg转阴率。分析原因，富马酸丙酚替诺福韦进入体内后，在肝脏细胞中水解成为替诺福韦，可通过抑制肝脏中HBV反转录酶活性，达到抑制HBV-DNA复制的效果，使HBV处于低复制状态，从而有效提高HBV-DNA转阴率和HBeAg转阴率[15-16]。在本次研究中，应用富马酸丙酚替诺福韦替换恩替卡韦治疗的低病毒血症慢性乙型肝炎患者，其AST、TBIL、ALT、HBV载量均低于持续恩替卡韦治疗患者，由此可见换用富马酸丙酚替诺福韦治疗可以有效改善其肝功能。探其原因，富马酸丙酚替诺福韦作为核苷酸类似物，在体内代谢为二磷酸替诺福韦，通过HBV逆转录酶嵌入病毒DNA，终止DNA链，从而抑制HBV的复制，可以提高HBV-DNA转阴率，从而降低肝脏损伤，不仅可以进一步降低HBV载量，还可以调节AST、TBIL及ALT[17-18]。本次研究中，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示应用富马酸丙酚替诺福韦治疗该病的不良反应少，用药安全有保障。分析原因，富马酸丙酚替诺福韦的体外血浆半衰期达90 min，在血浆中更稳定，药物能靶向传递至肝脏部位，以便通过较低剂量药物发挥相应的抗病毒活性，减少药物在全身暴露的情况，降低骨骼和肾脏的药毒性，故药物安全性有保障[19-20]。

综上所述，用富马酸丙酚替诺福韦替换恩替卡韦治疗经恩替卡韦治疗后低病毒血症慢性乙型肝炎患者可以提高HBV-DNA转阴率、HBeAg转阴率，促进肝功能恢复，降低HBV载量，且安全性高。

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（收稿日期：2024-06-11） （本文编辑：陈韵）

*基金项目：2022年度惠州市医疗卫生领域科技计划项目（2022CZ010077）

①惠州市中心人民医院肝病内科 广东 惠州 516001

通信作者：严景全