雷珠单抗联合SML治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变继发脉络膜新生血管的效果分析

【摘要】 目的：探讨雷珠单抗联合阈下微脉冲激光（SML）治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变（CSC）继发脉络膜新生血管（CNV）的效果。方法：选择2021年1月—2022年12月荆门市中医医院CSC继发CNV患者68例68眼，根据随机数字表法实施分组，分为两组。予以参考组34例34眼雷珠单抗玻璃体腔内注射治疗，首次注射后按照每个月1次进行复查，根据病情变化决定是否再次予以雷珠单抗注射；联合组34例34眼在雷珠单抗注射治疗（做法同参考组）前两周采用SML治疗。统计两组首次雷珠单抗注射12个月后的雷珠单抗总注射次数；观察两组治疗前、治疗12个月后的最佳矫正视力（BCVA）、黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）水平和黄斑区视网膜血流密度改变情况；对比两组并发症发生情况。结果：联合组首次雷珠单抗注射12个月后的雷珠单抗总注射次数明显少于参考组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组治疗12个月后的logMAR BCVA及CMT水平均低于治疗前，且联合组均低于参考组，差异均有统计学意义（P<0.05）；两组治疗前、治疗12个月后的视网膜浅层毛细血管丛（SCP）血流密度及深层视网膜毛细血管丛（DCP）血流密度组内比较及组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组并发症发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：雷珠单抗联合SML能够减少CSC继发CNV患者的雷珠单抗注射治疗次数，有助于减小CMT，且不会影响黄斑区视网膜血流密度，并可避免增加并发症。

【关键词】 雷珠单抗 阈下微脉冲激光 慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变 脉络膜新生血管 矫正视力

Efficacy of Ranibizumab Combined with SML in the Treatment of Choroidal Neovascularization Secondary to Chronic Central Serous Chorioretinopathy/YANG Meidong， HU Qing. //Medical Innovation of China， 2024， 21（22）： 0-015

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Ranibizumab combined with subthreshold micropulse laser （SML） in the treatment of choroidal neovascularization （CNV） secondary to chronic central serous chorioretinopathy （CSC）. Method： A total of 68 eyes of CSC patients with secondary CNV in Jingmen Traditional Chinese Medicine Hospital from January 2021 to December 2022 were selected and divided into two groups according to random number table method. 34 eyes of 34 patients in the reference group were given intravitreal injection of Ranibizumab. After the first injection， reexamination was conducted once a month to determine whether to be injected with Ranibizumab again according to the change of disease condition. 34 eyes of 34 patients in the combination group were treated with SML 2 weeks before Ranibizumab injection therapy （same practice as the reference group）. The total number of Ranibizumab injections 12 months after the first Ranibizumab injection in the two groups were counted. Best corrected visual acuity （BCVA）， central macular thickness （CMT） levels and retinal blood flow density in macular area were observed before and after 12 months of treatment in the two groups， and the incidence of complications was compared between the two groups. Result： The total number of injections in combination group was significantly lower than that in reference group 12 months after the first injection （P<0.05）. The levels of logMAR BCVA and CMT after 12 months of treatment were lower in both groups than those before treatment， and those in combination group were lower than those in reference group （P<0.05）. There were no significant differences in blood density of superficial retinal capillary plexus （SCP） and deep retinal capillary plexus （DCP） between the two groups before treatment and 12 months after treatment （P>0.05）. There was no significant difference in the incidence of complications between the two groups （P>0.05）. Conclusion： Ranibizumab combined with SML can reduce the number of Ranibizumab injection therapy in patients with CSC secondary CNV， help to reduce CMT， and do not affect the retinal blood flow density in macular area， and avoid increasing complications.

[Key words] Ranibizumab Subthreshold micropulse laser Chronic central serous chorioretinopathy Choroidal neovascularization Corrected vision

First-author's address： Ophthalmology Department， Jingmen Traditional Chinese Medicine Hospital， Jingmen 448000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.22.003

慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变（central serous chorioretinopathy，CSC）是一种常见的视网膜疾病，通常表现为视网膜下液体积聚，可能导致中央视力损害[1]。在CSC的进展过程中，部分患者可能会出现继发脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）等并发症，进一步加重视力损害，严重的甚至会导致永久性视力丧失[2]。目前，临床上对于CSC继发CNV的标准治疗方法尚未形成统一认识，大部分采用抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）玻璃体腔注射治疗及光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）等[3]。雷珠单抗是一种抗VEGF药物，通常通过玻璃体腔注射的方式用于治疗CSC继发CNV等与血管新生相关的眼部疾病[4]。然而，雷珠单抗玻璃体腔注射治疗存在一些局限性，包括治疗频率高、长期治疗成本高、可能引起注射相关并发症等。阈下微脉冲激光（subthreshold micropulse laser，SML）作为一种脉冲激光治疗方法，通过微脉冲激光对黄斑区进行治疗，有助于改善视网膜下液体积聚的情况[5]。联合使用雷珠单抗与SML治疗可能有助于减少雷珠单抗注射的频率，降低治疗成本，减轻患者的不适感，同时也可能提高治疗效果，减少脉络膜新生血管的发生和发展。故本文尝试在CSC继发CNV患者中联合使用雷珠单抗与SML进行治疗，观察其应用效果，现呈现如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2021年1月—2022年12月荆门市中医医院CSC继发CNV患者68例68眼，纳入标准：诊断为CSC继发CNV，临床诊断符合文献[6]《临床诊疗指南·眼科学分册》相关标准，并通过眼底荧光血管造影检查等确认；年龄>18岁；病程≥6个月；首次发病；存在视物变形或变暗，伴有视力下降等症状；眼底荧光血管造影检查提示存在明显黄斑区水肿和渗漏；光学相干断层扫描血管成像（optical coherence tomography angiography，OCTA）检查显示黄斑区局限性神经上皮层或合并视网膜色素上皮层脱离，同时脉络膜毛细血管层CNV形成，位置为视网膜色素上皮层下并可见血流信号；吲哚菁绿血管造影检查提示病变区脉络膜血管扩张，同时黄斑区异常新生血管形成。排除标准：并发糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎；高度近视、激光治疗或PDT治疗后导致的继发性CNV；伴有青光眼及眼外伤等眼部疾病；并发严重肝肾功能障碍或全身性疾病；对研究中所用药物及治疗方法存在过敏反应；有糖皮质激素药物使用史。通过随机数字表法将其分为参考组和联合组，各34例（34眼）。本研究获得本院医学伦理委员会审批。患者及家属知情同意本研究。

1.2 方法

术前检查患者最佳矫正视力并进行记录，完善对患者的眼压、OCTA、眼底荧光血管造影检查、吲哚菁绿血管造影检查及裂隙灯显微镜检查等。

参考组选择雷珠单抗（生产厂家：Novartis Pharma Stein AG，注册证号：国药准字SJ20170004，规格：10 mg/mL）0.05 mL（0.5 mg），予以玻璃体注射治疗，首次药物注射后，按照每个月1次进行复查，视患者病情调整治疗方案。针对符合下列一种或一种以上的情况，可考虑再行雷珠单抗注射治疗：持续存在原活动性病灶，同时视力出现下降；OCTA、眼底荧光血管造影检查提示有新的活动性病灶形成；眼底荧光血管造影检查等影像学检查提示视网膜下积液增加。所有患者均在无菌层流手术室内严格按照无菌操作原则实施雷珠单抗玻璃体注射治疗，以1 mL注射器抽取雷珠单抗注射液0.05 mL，自患者球结膜距角巩膜缘3.5～4 mm睫状体平坦部进行穿刺注射治疗，结束注射操作后遗抗生素眼膏涂抹患者结膜囊内，同时做好术眼包扎。

联合组在进行雷珠单抗注射治疗（同参考组）前两周予以患者SML治疗。使用激光机（法国光太公司；型号：SupraScan 557），该仪器波长577 nm，具体输出功率在50 mW～2 W，为单电、多点及微脉冲模式输出。首先确定微脉冲治疗的具体阈值能力，将输出方式调整为微脉冲单点模式，具体光斑大小设置为100 μm，将曝光时间控制在200 ms，在黄斑区外视网膜处进行能量滴定，合理控制能量大小，按照从小到大的顺序进行调整，观察视网膜变化，指导发现淡灰色光斑时记录具体的激光能量，将其作为SML治疗的阈值能量（P）。利用该阈值能量实施光凝治疗，参数为占空比5%，能量（P）×50%，曝光200 ms，光斑大小100 μm，间距为0，采用多点模式（3×3），注意避开乳斑束，对与患者黄斑中心凹相距200 μm之外的后极视网膜血管弓进行照射，具体脉冲数约控制在800个。

两组均给予为期12个月的随访。

1.3 观察指标及评价标准

（1）统计两组首次雷珠单抗注射12个月后的雷珠单抗总注射治疗次数。（2）治疗前、治疗12个

月后，通过E字视力表检测患者视力水平，对比两组最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA），记录时换算为logMAR视力；通过OCTA系统（日本尼德克株式会社 NIDEK CO.，LTD.；RS-3000Lite型）水平、垂直扫描患眼黄斑区，获取黄斑中心凹视网膜厚度（central macular thickness，CMT）数据。（3）黄斑区视网膜血流密度。治疗前、治疗12个月后，使用OCTA系统血流成像模式，将扫描区域设置为3 mm×3 mm，具体扫描系数≥6/10，图像分辨率设置为304像素×304像素，同时横向、纵向扫描时间分别为3 s，扫描后对比两组视网膜浅层毛细血管丛（superficial capillary plexus，SCP）血流密度及深层视网膜毛细血管丛（deep capillary plexus，DCP）血流密度。（4）并发症。对比两组并发症（眼压升高、眼部感染、视力暂时性下降和视野缺损）发生情况。

1.4 统计学处理

统计学工具选择SPSS 25.0，满足正态分布条件的连续型变量资料描述为（x±s），组内及组间对比分别予以配对t、独立样本t检验；率（%）用以描述定性资料，行字2检验，当1≤T≤5，N≥40时，用校正字2检验公式检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较

参考组男20例，女14例；年龄42～69岁，平均（57.80±5.13）岁；CSC病程6～20个月，平均（12.55±3.28）个月；CNV分型：Ⅰ型22例，Ⅱ型12例。联合组男22例，女12例；年龄40～67岁，平均（57.93±4.78）岁；CSC病程6～18个月，平均（11.95±3.40）个月；CNV分型：Ⅰ型24例，Ⅱ型10例。两组基线资料差异均无统计学意义（P>0.05）。

2.2 两组首次雷珠单抗注射12个月后的雷珠单抗总注射次数比较

联合组首次雷珠单抗注射12个月后的雷珠单抗总注射次数为（2.23±0.87）次，明显少于参考组的（3.05±1.02）次，差异有统计学意义（t=3.567，P<0.05）。

2.3 两组最佳矫正视力及黄斑中心凹视网膜厚度比较

两组治疗前的logMAR BCVA及CMT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；两组治疗12个月后的logMAR BCVA及CMT水平与治疗前相比均更低，且联合组均较参考组低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.4 两组黄斑区视网膜血流密度比较

两组治疗前、治疗治疗12个月后的SCP及DCP血流密度组内比较、组间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.5 两组并发症发生情况比较

两组并发症发生率比较，差异无统计学意义（字2=0.266，P=0.606），见表3。所有患者并发症症状均较轻微，治疗结束后均自行缓解和消失。

3 讨论

本次研究发现，较之参考组，联合组首次雷珠单抗注射12个月后的雷珠单抗总注射次数明显更少（P<0.05）。目前，雷珠单抗玻璃体腔内注射已成为CSC继发CNV的一种常见治疗方法。雷珠单抗作为一种抗VEGF药物，通过抑制血管新生和渗漏，有助于减轻CSC继发CNV患者的视力损害[7-8]。然而，雷珠单抗治疗CSC继发CNV通常需要进行多次注射，可能会给患者造成不便和不适感，同时多次注射可能增加治疗成本，给患者及其家庭带来沉重的负担。同时，对于一些患者来说，雷珠单抗单一治疗的效果可能不尽如人意，或者在长期治疗过程中出现耐药性，整体疗效不理想。SML作为一种脉冲激光治疗方法，由一系列重复的短激光脉冲进行能量传递，通过多段短暂激光能量而非连续波形式进行激光能量传输，能够在发挥治疗效果的同时避免损伤临近正常组织[9-10]。同时，波长为577 nm的SML采用的是黄色可见光波段激光，而黄斑区叶黄素较少吸收黄光，在中央凹附近处理具备较高的安全性。CSC继发CNV患者的视网膜色素上皮细胞紧密连接通常处于被破坏状态，并打破VEGF及色素上皮衍生因子之间的动态平衡，导致血管通透性增加，引起视网膜脉络膜内皮细胞正常生理功能受损或下降[11-12]。SML能够恢复VEGF及色素上皮衍生因子之间的动态平衡，缓解疾病造成的血管通透性增加，并可促进视网膜色素上皮细胞的增生及前移，恢复其细胞之间的紧密连接，从而对新生血管的形成发挥良好的抑制作用，减轻CSC继发CNV患者的病情，有助减少雷珠单抗注射的频率[13]。雷珠单抗和SML治疗在机制上可能存在协同作用，通过联合应用，可能提高CSC继发CNV治疗的综合效果，有利于预防病情恶化，从而减少对雷珠单抗注射的需求。

本次研究发现，联合组治疗12个月后的logMAR BCVA及CMT水平与参考组相比均明显低（P<0.05）。视力下降和视网膜水肿是CSC继发CNV的常见表现，而logMAR BCVA和CMT水平可用于评估CSC继发CNV患者的视功能损害和视网膜水肿情况[14]。一般来说，logMAR BCVA的数值从0.0开始，表示正常视力，随着数值的增加，表示视力逐渐下降，而随着数值降低，提示视力逐渐改善。CMT水平越高表示视网膜中央凹区域的厚度增加，通常意味着视网膜水肿加重，反之CMT水平越低可提示视网膜水肿症状越强。雷珠单抗通过抑制VEGF的作用，可以控制炎症反应，促进视网膜的修复和再生，减少新生血管的形成和渗漏，有助于减轻脉络膜新生血管引起的渗漏和水肿，从而改善视网膜水肿及视力情况[15]。SML通过微脉冲激光刺激视网膜细胞代谢活动，促进病变区域修复、再生及脉络膜血管收缩，减少新生血管的形成，有助于减轻视网膜水肿，并帮助改善视力。雷珠单抗联合SML治疗CSC继发CNV患者可能通过抗VEGF作用、减轻视网膜水肿、减少炎症反应及促进视网膜修复等多种机制来改善患者的视力和视网膜水肿情况，这些机制的协同作用可能是联合治疗效果优于单一治疗的原因所在。吴妍等[16]研究发现，577 nm SML治疗能够显著降低CSC患者患眼的CMT水平，虽然该研究对象与本研究存在一定差异，但仍可说明SML治疗对CSC患者CMT有改善效果。

本次研究中，两组治疗后的SCP及DCP血流密度差异不大（P>0.05）。CSC继发CNV患者常伴随着视网膜血流灌注的异常，SCP和DCP的血流密度可以反映视网膜血管的供血情况，通过观察其变化，可以帮助评估患者病情严重程度。雷珠单抗主要通过抑制VEGF来减少血管渗漏和新生血管的形成，而SML则通过微脉冲激光刺激视网膜细胞代谢活动，促进水肿区域的吸收和排出，两种治疗方法的机制重叠较小，因此在影响视网膜血流密度方面可能产生差异不大[17-18]。此外，对于CSC继发CNV患者，视网膜细血管丛的血流密度变化可能较为缓慢，雷珠单抗联合SML治疗可能需要更长的时间才能显现出明显的差异，故两组治疗后的数据对比差异不大。张苏等[19]研究认为，CSC患者早期由于脉络膜循环障碍可造成黄斑区视网膜水肿，进而导致SCP和DCP的血流密度减少，但SML和精准导航阈值下能量激光治疗对CSC患者SCP和DCP血流密度的影响并不大，可能是因为两种治疗方式均未能直接封闭脉络膜异常血管病灶，故不会对视网膜血流产生明显影响。虽然该研究中的研究对象并非CSC继发CNV患者，且治疗方案与本研究不完全相同，但仍可提示SML对CSC患者视网膜血流密度的影响较小。朱江等[20]研究指出，微脉冲激光疗法治疗急性CSC患者不会对黄斑中心凹视网膜的血流密度产生影响，至少在维持血管密度方面具备较高的安全性。

本次研究显示，两组并发症发生率无显著差异（P>0.05）。雷珠单抗治疗可能导致眼压升高，这可能是由于药物引起的眼部组织水肿或其他原因导致的[21]。任何涉及眼部注射或激光治疗的过程都可能引起眼部感染，包括细菌或病毒感染。治疗期间，由于治疗本身引起的视网膜水肿等因素影响，少数患者可能出现视力暂时性下降的情况，极少数情况下可能会出现视野缺损。本研究中两组并发症发生情况相差不大，提示SML治疗一般不会增加并发症，具备较高的安全性。

综上，CSC继发CNV患者采用雷珠单抗联合SML可帮助减少雷珠单抗注射治疗频率，降低CMT，同时可避免对黄斑区视网膜血流密度产生过大影响，并发症发生率较低，具备较高的应用有效性和安全性。

参考文献

[1]李亚坤，陈露璐，戴荣平.慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变合并视网膜下纤维增生膜3例[J].中华眼视光学与视觉科学杂志，2024，26（2）：153-155.

[2]尹娟娟，唐文建，沈策英，等.中心性浆液性脉络膜视网膜病变转化为新生血管性肥厚型脉络膜病变的临床特征分析[J].医药论坛杂志，2023，44（13）：51-55.

[3] TANTAI Z，JIANI L，YANBIN W，et al.Intravitreal injections with anti-VEGF agent Aflibercept versus subthreshold micropulse laser for chronic central serous chorioretinopathy：the alternative treatment regimens for Verteporfin-shortage in China[J].Annals of Medicine，2023，55（1）：2227424.

[4]赵玥，杨婷婷，蒋沁，等.雷珠单抗治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变合并CNV的疗效及其影响因素[J].国际眼科杂志，2022，22（5）：785-790.

[5]陈王灵，劳伟，张秀妮，等.复方樟柳碱注射液联合577 nm阈值下微脉冲激光治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的疗效[J].中国激光医学杂志，2023，32（3）：127-133.

[6]中华医学会.临床诊疗指南·眼科学分册[M].北京：人民卫生出版社，2006：165-166.

[7]闫俊惠.复方血栓通胶囊联合抗VEGF药物玻璃体腔治疗中心性渗出性脉络膜视网膜病变疗效观察[J].黑龙江医药科学，2020，43（5）：91-92.

[8]郭强英.玻璃体腔注射雷珠单抗注射液治疗眼底病的效果[J].深圳中西医结合杂志，2020，30（5）：148-150.

[9]郭艳.雷珠单抗联合微脉冲激光治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变患者黄斑形态变化[J].中华眼外伤职业眼病杂志，2024，46（1）：33-38.

[10]段文娟，柯发勇，苏晓庆，等.微脉冲激光光凝联合中药四苓散治疗急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的临床观察[J].中华眼外伤职业眼病杂志，2023，45（9）：660-667.

[11]乔芯蕊.阈值下微脉冲激光光凝治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变的研究现状和展望[J].中华实验眼科杂志，2023，41（7）：688-692.

[12]杨凯转，闫淑，杜敏.微脉冲激光与传统激光治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变疗效比较[J].新乡医学院学报，2023，40（7）：644-647.

[13]张少华，张超，申亚贤，等.577nm微脉冲激光治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变[J].国际眼科杂志，2022，22（9）：1564-1568.

[14]刘鹏，张必萌，张开勇，等.三部配穴法针刺治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的临床效果[J].中国医药导报，2024，21（3）：131-134.

[15]郑建龙，林洪杰，张安琳，等.577 nm阈值下微脉冲激光治疗中心性浆液性脉络膜视网膜病变的效果与黄斑结构变化的临床观察[J].中国医学创新，2021，18（14）：163-167.

[16]吴妍，陈放，李喆.微脉冲激光治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变的短期效果观察[J].中华眼外伤职业眼病杂志，2022，44（12）：881-888.

[17]周芬，姚进，蒋沁.两种方式治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变继发脉络膜新生血管的疗效比较[J].中国激光医学杂志，2022，31（5）：270-275.

[18]张少华，张超，申亚贤，等.577nm微脉冲激光治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变[J].国际眼科杂志，2022，22（9）：1564-1568.

[19]张苏，姚进.阈值下导航激光治疗慢性中心性浆液性脉络膜视网膜病变疗效分析[J].国际眼科杂志，2022，22（10）：1687-1692.

[20]朱江，孙红艳，秦兵.微脉冲激光疗法治疗急性中心性浆液性脉络膜视网膜病变效果观察[J].山东医药，2023，63（24）：89-92.

[21] MOATAZ S.Evaluation of the effect of intravitreal antivascular endothelial growth factor versus medical treatment in acute central serous chorioretinopathy[J].Journal of the Egyptian Ophthalmological Society，2022，115（4）：215-221.

（收稿日期：2024-06-12） （本文编辑：何玉勤）

①荆门市中医医院眼科 湖北 荆门 448000

②荆门市中医医院内分泌科 湖北 荆门 448000

通信作者：胡青