轻型脑梗死患者CYP2C19基因多态性及抗血小板精准治疗对近期预后的影响

【摘要】 目的 探讨轻型脑梗死患者CYP2C19基因多态性以及抗血小板精准治疗对近期预后的影响。

方法 前瞻性纳入了160例轻型脑梗死患者作为研究对象，通过随机数表将其分为对照组和基因检测组，各80例。对照组患者按照指南接受常规治疗，而基因检测组患者则根据CYP2C19基因检测结果接受个体化治疗。

结果 CYP2C19基因中超快代谢占比为2.56%，快代谢占比为48.72%，中等代谢占比为38.46%，慢代谢占比为10.26%。两组在入院时NIHSS评分上的差异无统计学意义（P＞0.05），但在治疗后NIHSS评分上的差异有统计学意义（P＜0.05）。入院时ADL评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后ADL评分差异有统计学意义（P＜0.05）。

结论 轻型脑梗死患者应用基于药物基因组学的精准脑梗死二级预防治疗能更有效改善神经功能，提高日常生活能力。

【关键词】 CYP2C19；氯吡格雷；轻型脑梗死；神经功能

中图分类号：R743.3 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2024.06.002

Impact of CYP2C19 gene polymorphism and precise antiplatelet therapy on short-term prognosis in patients with mild cerebral infarction

LI Songliang1a， LIANG Datong1a， WEN Si1a， QIN Zuye1a， LIANG Chaoying1a， HUANG Xiufeng2， HUANG Cuiyan1a， WU Xiaowen1b▲， HE Wenjie1b， CHEN Hui1a

（1a. Department of Neurology， 1b. Medical Department， 1. The First People's Hospital of Qinzhou， Qinzhou 535000， Guangxi， China; 2. Center for Educational Evaluation and Teacher Development， Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To explore the impact of CYP2C19 gene polymorphism and antiplatelet precision therapy on short-term prognosis in patients with mild cerebral infarction.

Methods A total of 160 patients with mild ischemic stroke were included in the study. A randomized number table was used to divide the study participants into control group and gene testing group， with 80 cases in each group. The control group were given conventional treatment according to the guidelines， while the gene testing group were given individualized treatment based on CYP2C19 gene testing results.

Results In the CYP2C19 gene， the proportion of ultra-fast metabolism was 2.56%， fast metabolism was 48.72%， moderate metabolism was 38.46%， and slow metabolism was 10.26%. Difference in NIHSS scores on admission between the two groups was not statistically significant （P>0.05）， but the difference in NIHSS scores after treatment between the two groups was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in ADL scores at admission （P>0.05）， but there was statistically significant difference in ADL scores after treatment （P<0.05）.

Conclusion The application of precise secondary prevention treatment of cerebral infarction based on pharmacogenomics in patients with mild cerebral infarction can more effectively improve neurological functions and daily living abilities.

【Keywords】 CYP2C19; clopidogrel; mild cerebral infarction; neurological function

脑梗死是心脑血管疾病中最常见的一种疾病，由于脑部缺血引起脑组织供血不足，导致脑实质坏死病变，常伴有神经功能损害症状，与脂质沉积、过氧化造成的动脉粥样硬化有关［1-2］。临床常采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分评估患者的神经功能缺损情况，初步评估疾病的严重程度和预后［3］。轻型脑梗死为非致残性脑卒中，早期予氯吡格雷联合阿司匹林治疗可有效降低脑梗死复发风险，改善患者功能预后［4-5］。氯吡格雷是一种前体药物，进入肝脏后大部分转化为无活性代谢产物排出体外，仅约15%转化为活性代谢产物发挥抗血小板作用。研究发现，部分患者在接受常规剂量的氯吡格雷治疗后无法达到抑制血小板聚集的效果，最终导致心脑血管不良事件的发生，这种现象被称为氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance， CR）［6-8］。CR的确切机制尚未完全清楚，除与年龄、疾病史、患者依从性以及用药相互作用等非遗传因素有关外，还与代谢相关基因的多态性有关。尤其是药物代谢相关的基因多态性与CR的相关性研究日益受到关注。

CYP2C19是一种位于肝脏细胞内的酶，参与多种药物的代谢过程［9-10］。CYP2C19基因上的关键突变位点是导致氯吡格雷疗效差异的重要因素［11］。2022年，CYP2C19基因型和氯吡格雷治疗的临床药物遗传学实施联盟指南指出，氯吡格雷在CYP2C19基因突变为功能缺陷型（loss-of-function，LOF）患者中疗效不佳。指南建议，对这些患者应增加剂量或更换药物，并根据不同代谢表型和基因型选择相应的用药方案。这强调了基因多态性对氯吡格雷药动学和药效学的影响［12］。然而，目前关于基因检测在脑梗死患者中指导精准用药对神经功能和日常生活能力影响的研究较少。本研究旨在探讨通过基因检测指导脑梗死患者氯吡格雷个体化给药对其神经功能恢复和日常生活能力的影响，为患者的治疗提供临床用药建议。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入钦州市第一人民医院神经内科在2020年1月至2022年12月收治的缺血性脑卒中患者作为研究对象。研究方案经钦州市第一人民医院伦理委员会批准（2019006），患者均知情同意。研究期间共纳入160例缺血性脑卒中患者，按照入院顺序进行编号。通过采用电脑生成的随机数表，将患者分为对照组（80例）和基因检测组（80例）。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①脑梗死符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》［13］中关于急性缺血性脑卒中的诊断标准；②经影像学确诊；③首次发病，无脑卒中病史；④临床资料完整；⑤接受氯吡格雷治疗且无用药禁忌证；⑥发病至入院时间<7天；⑦入院时NIHSS首次评分≤4分。排除标准：①合并严重的肝、肾或其他神经系统疾病；②合并凝血功能异常；③失访患者。

1.3 CYP2C19 基因型检测

基因检测组患者入院后，取2 mL肘静脉血进行CYP2C19代谢基因分型检测，具体步骤如下：①使用天根生化科技（北京）有限公司生产的DNA提取试剂盒提取血液DNA，并检测其纯度；②进行药物基因组学（Pharmacogenomics，PGx）测试；③将密封芯片放入赛默飞世尔科技（中国）有限公司生产的QuantStudio 12K芯片载体中进行检测；④保存结果，并导入Taqman基因分型软件进行分析。

1.4 治疗方案

两组患者入院当日起，均按照指南［13］推荐的常规治疗，实时监测各项生命体征，完善相关检查和NIHSS评分、日常生活活动能力（activity of daily living，ADL）评分。

1.4.1 对照组患者治疗方案

按照指南予口服硫酸氢氯吡格雷片（乐普药业股份有限公司生产，规格：75 mg/片，批号：20200110）联合阿司匹林（拜耳医药保健有限公司生产，规格：100 mg/片，批号：200103）抗血小板治疗。硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林首次给予300 mg负荷量，其后分别予75 mg和100 mg维持量，每日1次。联合用药连续治疗3周后改为硫酸氢氯吡格雷75 mg，每日1次。

1.4.2 基因检测组治疗方案

在基因检测结果出炉之前，检测组患者的用药剂量和用法与对照组相同。检测结果出来后，根据基因检测的药物代谢类型，精准调整治疗方案：对于超快代谢类型，改为阿司匹林100 mg，每日1次；快代谢类型保持原方案不变；中等代谢类型将硫酸氢氯吡格雷剂量增至150 mg，其他不变；慢代谢类型将硫酸氢氯吡格雷改为替格瑞洛90 mg（深圳信立泰药业股份有限公司生产，规格：90 mg/片，批号：B200013），每日2次，其他不变。快、中、慢代谢类型于3周后停用阿司匹林，其他药物继续按原量维持。两组均连续治疗4周。

1.5 观察指标和评定标准

自住院起第90天，通过门诊和住院病历查阅等方式进行随访，评估两组患者的神经功能和日常生活能力。神经功能采用NIHSS评分，包含以下11个项目：意识水平（0～7分）、凝视（0～2分）、视野（0～3分）、面瘫（0～3分）、上肢运动（0～8分）、下肢运动（0～8分）、肢体共济失调（0～2分）、感觉（0～2分）、语言（0～3分）、构音障碍（0～2分）和忽视（0～2分）。总评分范围为0～42分，分数越高代表神经受损越严重。其中，0～4分为轻度脑卒中，5～15分为中度脑卒中，16～42分为重度脑卒中［14］。同时，对两组患者进行ADL评分，评估内容包括进食、穿衣、行走和大小便等10个项目。该评分表采用百分制，得分越高表示患者的个人生活能力越强。

1.6 统计学方法

采用 SPSS 26.0 统计软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料用频数（n）或百分率（%）表示，组间比较用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2 结 果

2.1 两组一般资料比较

随访时间90天，共5例患者失访（对照组3例，基因检测组2例），随访成功率95.6%，最终对照组纳入77例，基因检测组纳入78例。两组患者性别、年龄、入院时间及基础疾病构成等比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 基因检测组基因型分布情况

本研究基因检测组CYP2C19超快代谢类型、快代谢类型、中等代谢类型、慢代谢类型分别有2、38、30、8例，分别占2.56%、48.72%、38.46%、10.26%。见表2。

2.3 两组NIHSS与ADL评分比较

两组治疗前NIHSS、ADL评分差异均无统计学意义（P>0.05），治疗90天后基因检测组NIHSS评分低于对照组、ADL评分高于对照组（P<0.05），治疗效果均优于对照组。见表3。

3 讨 论

CYP2C19基因具有多个等位基因，不同等位基因编码的酶活性不同，影响氯吡格雷的代谢和药效。目前，与氯吡格雷代谢密切相关的等位基因主要包括CYP2C19*1、CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17，这与本研究检测到的基因类型一致。本研究中，CYP2C19相关基因多态性分布为：CYP2C19超快代谢类型占2.56%，快代谢类型（CYP2C19*1/*1）占48.72%，中等代谢类型占38.46%，慢代谢类型占10.26%。该基因型分布与朱晓茹等［15］的研究存在一定差异，可能与检测样本量小及地域差异有关。CYP2C19*2和CYP2C19*3等位基因编码的酶活性下降，导致氯吡格雷活性不足，抗血小板效果差。而CYP2C19*17等位基因编码的酶活性过高，导致氯吡格雷过度活化，增加出血风险。因此，CYP2C19基因多态性可影响患者对氯吡格雷的反应［16］。进行CYP2C19基因检测可以提前了解患者的酶活性状态，从而个体化制订氯吡格雷抗血小板治疗方案，避免治疗失败和出血风险增加。

最近发表在《新英格兰杂志》的一项研究表明［17］，对于中国患者，在基因检测结果指导下精准调整氯吡格雷治疗脑卒中具有重要意义，特别是对携带CYP2C19 LOF基因的脑梗死患者。然而，在基因检测指导下治疗脑卒中的方案并未统一。本研究参考最新版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》，对基因检测组根据患者携带基因型分布不同采用不同的治疗方案。由于超快代谢基因型有增加出血的风险［18-19］，所以将联合用药改为阿司匹林单抗治疗；中等代谢基因型采用双倍剂量硫酸氢氯吡格雷联合阿司匹林的双抗治疗方案；慢代谢基因型则采用替格瑞洛替代硫酸氢氯吡格雷，联合阿司匹林的双抗治疗方案。本研究结果显示，相比于硫酸氢氯吡格雷联合阿司匹林常规治疗，经基因检测后实施精准治疗方案能更有效改善卒中患者神经功能，提高日常生活能力，增强患者回归社会的信心，减少社会负担。由于本研究随访时间较短，随访过程中均未有不良事件发生。本研究虽为前瞻性研究，但由于样本量较小，随访时间较短，且为单中心研究，加上基因研究具有较强的地域性，得出的结论可能存在一定的偏移，未来应进行多中心、长时间、大样本研究进一步验证CYP2C19基因检测指导下氯吡格雷治疗脑梗死对神经功能恢复的有效性和安全性。此外，本研究未进行血小板聚集率测定，未能研究基因检测指导的精准用药对血小板功能的影响，这也是本研究的不足之处。

综上所述，轻型脑梗死患者应用基于药物基因组学的精准脑梗死二级预防治疗能更有效改善神经功能并提高日常生活能力。本研究为今后临床上对脑梗死患者的诊疗方案提供一定的理论依据。

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基金项目：广西壮族自治区卫生健康委员会自筹经费科研课题（Z20190112）

第一作者简介：李松良，男，主治医师，医学学士，研究方向：老年神经病学，脑血管病。E-mail：275047254@qq.com

▲通信作者：伍晓雯。E-mail：645972753@qq.com

［本文引用格式］李松良，梁大桐，温思，等.轻型脑梗死患者CYP2C19基因多态性及抗血小板精准治疗对近期预后的影响［J］.右江医学，2024，52（6）：491-495.