针灸调控NF-κB信号通路治疗类风湿关节炎的研究进展

【摘 要】 类风湿关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫病，具有不死癌症之称。文章回顾了近10年针灸调控NF-κB信号通路治疗类风湿关节炎的相关文献，简述了NF-κB信号转导通路在类风湿关节炎炎症、增生和骨侵蚀病理过程中的调节作用。针灸作为中医药传统疗法治疗类风湿关节炎效果确切，具有镇痛、抗炎、调节免疫等作用。指出未来应对疾病病因做更深入的研究，并建立统一的针灸治疗标准，优化治疗方案。

【关键词】 核因子κB（ NF-κB）；类风湿关节炎；针刺；艾灸；综述

【中图分类号】R246

【文献标志码】A 【文章编号】1007-8517（2024）12-0068-04

DOI：10.3969/j.issn.1007-8517.2024.12.zgmzmjyyzz202412015

Acupuncture and Moxibustion Regulation of NF-κB Signaling Pathway in the Treatment of Rheumatoid Arthritis

WANG Dan CHEN Bo* TANG Yi LIU Huaiquan LI Jie YANG Shili

School of Acupuncture and Massage，Guizhou University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550025，China

Abstract：Rheumatoid arthritis is a kind of systemic autoimmune disease mainly manifested byerosive arthritis， which is known as deathless cancer. This article reviewed the literature on the regulation of NF-KB signal pathway by acupuncture in the treatment of rheumatoid arthritis inrecent 10 years， and briefly described the regulatory role of NF-KB signal transduction pathwayin the pathological process of inflammation， hyperplasia and bone erosion of rheumatoidarthritis. As a traditional Chinese medicine therapy， acupuncture and moxibustion is effective inthe treatment of rheumatoid arthritis， with analgesic， anti-inflammatory， immune regulation and other functions. It is pointed out that the future should do more in-depth research on the causeof the disease， and establish a unified acupuncture treatment standard， optimize the treatmentplan.

Key words：Nuclear factor-κB（NF-κB）; RA; Acupuncture;Moxibustion; Overview

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性进行性自身免疫疾病。RA的病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，并出现关节的软骨和骨组织破坏［1］。全世界约有1%～2%的人口深受RA疾病的困扰［2-3］。常规西药治疗可抑制炎性反应、缓解症状、延缓或阻止关节和软骨的损害，但并不能完全缓解炎性疼痛和修复关节损伤，长期用药价格高昂，并且存在不同程度的不良反应，给患者及家属身心都带来极大的不便与痛苦。针灸疗法作为中医药传统疗法对RA患者的治疗效果确切［4］，且鲜有不良反应的报道。有研究显示NF-κB信号通路通过复杂的分子调节参与针灸对RA的治疗。因此，本文以“类风湿关节炎”“ NF-κB”“针刺”“艾灸”“电针”为检索关键词，检索了2013年1月至2022年12月在中国知网、万方数据等数据库中公开发表的文献，从而对NF-κB信号通路在针灸治疗RA中的作用及变化展开探讨，以期为后续研究提供参考。

1 NF-κB信号通路与RA

核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）是广泛存在于真核生物中的一种重要核转录因子，参与调节多种炎症及免疫相关基因的表达。最初为Sen等在成熟B细胞核提取物中发现［5］。研究发现［6-8］，NF-κB的激活与细胞凋亡和细胞自噬有着密切关系，NF-κB在不同病理状态下有促凋亡和抗凋亡的双重作用。NF-κB主要存在于细胞浆内，能影响几乎所有细胞类型，参与体内细胞增殖、凋亡、炎性反应和免疫反应以及肿瘤形成［9-10］。可以通过调控NF-κB信号通路的活化和抑制其下游炎症的表达，干预细胞炎症反应、机体免疫调节、参与滑膜及血管增生等参与RA的发病机制。

2 NF-κB信号通路参与RA的作用机制

2.1 NF-κB与细胞凋亡、炎性反应 类风湿关节炎是一种慢性炎症性疾病，关节滑膜持续性炎性反应是RA的主要病理特征，炎性细胞因子被认为是RA炎性反应及关节损伤的重要介质［11］。NF-κB是一种具有多向性调节作用的核转录因子，参与细胞增殖、细胞凋亡、炎性反应。NF-κB激活后，可诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）等下游炎症细胞因子释放，滑膜细胞增殖，抑制其凋亡，进而导致滑膜增生，这些细胞因子的升高又进一步激活NF-κB，导致RA滑膜炎性反应和结构破坏持续发展［12］。研究［13-14］表明，当NF-κB信号通路的活化水平被抑制时，TNF-α、IL-1β等细胞因子的表达水平也随之下降，大鼠的关节症状得到改善，亦证实了NF-κB参与了细胞炎症反应的发生。

2.2 NF-κB与自身免疫反应 RA是一种慢性自身免疫性疾病，以侵蚀关节和周围组织为主要表现。NF-κB作为一种转录调节核蛋白，可调控机体的免疫反应、炎症反应及细胞凋亡等。T细胞介导的细胞免疫在RA发病中发挥重要作用， T辅助细胞（Th细胞）的活化是免疫反应的重要过程，越来越多的研究证实了Th17和调节性T细胞（Treg）在RA发病过程中起到关键作用。Treg分泌IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）等起到抑制免疫细胞的作用，减少其它炎性因子的释放，阻止RA发病的进程［15-16］。而Th17通过分泌促炎因子IL-17、IL-6、TNF-α等参与RA炎性反应的发生发展［17］。

2.3 NF-κB与骨、关节破坏 关节滑膜细胞分泌的TNF-α、IL-1β等与关节滑膜炎性反应、软骨和骨降解的发生发展关系密切［18］。成纤维滑膜细胞（FLS） 是关节滑膜细胞中最主要的细胞，通过释放多种细胞因子，在关节破坏过程中发挥重要作用。NF-κB可被多种炎症因子激活，促进滑膜炎、骨和软骨破坏，抑制骨和软骨修复，促进血管翳生成。下调Toll样受体4（TLR4）/NF-κB能够改善类风湿关节炎大鼠关节炎评分、滑膜炎症和骨侵蚀［19］。齐晅等［20］研究发现NF-κB 抑制剂（PDTC）能显著诱导RA FLS凋亡并抑制细胞炎症。亦有研究［21］表明通过抑制NF-κB的表达影响血管内皮生长因子（VEGF）的生成，能有效控制血管翳的生成，减轻滑膜炎症，使关节症状改善，控制RA病情的发展。

3 不同针灸疗法调控NF-κB信号通路治疗RA

RA属于中医学“痹证”“历节风”“尪痹”范畴，该病的发生常与外感风、寒、湿、热等邪气及人体正气不足密切相关，导致经络不通，气血痹阻，针灸能达到舒筋活络、通脉止痛的作用，在治疗痹病方面被历代医家所推崇。大量实验研究表明，针灸通过调控NF-κB信号通路，可以起到抗炎、镇痛、调节免疫功能，从而改善RA症状、延缓RA进程，对RA的治疗具有显著疗效。

3.1 单纯针刺疗法 有文献表明胃肠道可能在类风湿性关节炎的发病机制中起主要作用 ［22］，足三里是RA患者使用频率最高的基本穴［23］。对足三里进行针刺可以改善类风湿关节炎症状，对佐剂性关节炎大鼠肠动力障碍具有防治作用［24］。刘婧等［25］联合使用西药及针刺疗法，观察针刺对RA患者NF-κB信号通路的影响，研究结果表明单纯针刺疗法联合西药治疗较单用西药治疗RA更为有效，针刺治疗后关节液中NF-κＢp65蛋白、TNF-α、IL-1β、IL-6水平降低，TGF-β、IL-10水平升高。以上研究表明NF-κB信号通路的活性可以被针刺抑制，降低促炎因子水平，增加抗炎因子水平，通过制约平衡，使RA炎症反应和结构破坏难以维持和发展，也证实了针灸在治疗RA中的临床价值。

3.2 电针 电针对RA有良好的治疗作用，可以镇痛，改善关节肿胀程度，缩短晨僵时间，降低炎症指标等［26］。RA的主要特点是滑膜组织增生，过度增殖的成纤维滑膜细胞，使其分泌过量的促炎因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6等，从而侵袭软骨，破坏骨质，损害关节软骨和滑膜细胞。李佳等［27］的研究表明电针可以通过对滑膜组织中NF-κB信号通路的阻断，抑制RA大鼠炎性损伤。Dong ZQ等［28］ 研究显示电针疗法能降低TLR4、髓样分化因子88（MyD 88）和NF-κB的表达。以上研究表明电针疗法可以通过阻断NF-κB信号通路，抑制炎症因子的释放得，更好发挥抗炎、镇痛作用。

3.3 温针灸 温针灸是针刺与艾灸相结合的一种方法，对类风湿性关节炎临床疗效显著且安全方便。有研究［29-30］通过温针灸RA模型大鼠，发现温针灸能够显著降低血清中炎性因子，使膝关节软骨滑膜组织中的沉默信息调节因子1（SIRT1）表达增加，骨架蛋白Vimentin、NF-κB p65蛋白表达减少，抑制RA炎性损伤。张秀荣等［31］研究发现，夹脊温针灸法可降低佐剂性关节炎大鼠膝关节滑膜中NF-κＢp65蛋白的高表达，从而缓解临床症状。由以上研究可知温针灸干预RA的机制与NF-kB信号通路密切相关，通过调控NF-κB信号通路的活化，抑制下游炎症因子的水平从而产生治疗RA的作用。

3.4 艾灸 艾灸疗法可同时具有抵抗炎症反应和免疫调节功能，对RA的治疗具有起效快、疗效好、不良发应少、费用低等优势［32］。艾灸可以通过产生的热量诱导关节炎中滑膜细胞凋亡，减轻炎症对骨质的侵袭，加之艾灸燃烧时产生的瞬间高温能诱导热休克蛋白（HSP） 70 表达，增强了对骨细胞的保护作用［33］。艾灸可减轻RA兔软骨的降解和骨质破坏，降低破骨细胞数量和NF-κB受体活化因子配体［34］。白玉等［35］研究发现，艾灸可使RA家兔滑膜组织中的NF-kB p65蛋白、VEGF表达降低，血管新生被抑制，滑膜炎症得以缓解。研究［36］表明艾灸可以使佐剂性关节炎大鼠滑膜组织IL-1β、TNF-α、NF-κＢp65、核因子κＢ抑制蛋白（I-κＢα）和TLR4、Myd88mRNA表达量均降低，推测对TLR4/NF-κB信号通路异常激活的抑制可能是艾灸发挥疗效的机制之一。由上充分证明了艾灸可抑制NF-κB信号通路有效治疗RA。

4 结语

NF-κB信号通路的变化在分子水平上调控了众多炎症介质的表达，这些炎症介质与RA的发生具有直接和间接的关系，NF-κB信号通路的异常激活与RA疾病的发生发展密切相关。虽然大量动物和临床实验证实了针灸疗法通过调控NF-κＢ信号通路对类风湿关节炎的治疗起了重要作用，并且通过分子生物学实验等方法深入探究了部分NF-κＢ参与针灸治疗类风湿关节炎的具体机制，但在许多方面仍需进一步探讨：RA复杂的病因对疾病的诊断和临床治疗有一定的影响，使其至今仍缺乏靶向治疗手段，还需做更多具体深入的研究；RA在中医学中根据病因不同辨证论治，但在针灸疗法尚无统一标准，需进一步建立缜密的诊疗体系，优化治疗方案，减轻患者痛苦，提高生活质量高；针灸调节NF-κB信号通路治疗RA确有良效，但针灸疗法种类繁多，它们通过不同的刺激方法作用于人体一定部位以起到治疗疾病的作用，在治疗不同疾病中发挥着重要作用，它们对同一疾病的调控是否有差异。因此，可进一步研究不同针灸疗法治疗相同疾病的分子表达，为发现治疗同一疾病的不同靶向疗法提供思路和依据，从而达到同病异治的目的，丰富针灸治疗类风湿关节炎的相关理论，提高对临床的指导价值和运用价值。

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（收稿日期：2023-09-15 编辑：杜玲玉珊）