调节性B细胞对部分消化系统肿瘤及相关免疫细胞作用的研究进展

【摘要】人体的免疫系统依赖于T淋巴细胞所发挥的细胞免疫和B淋巴细胞发挥的体液免疫，其共同作用，维持人体正常的免疫功能，B淋巴细胞在人体免疫系统中主要发挥着抗原提呈、分泌细胞因子、产生抗体及免疫活化等作用。随着对B淋巴细胞家族的进一步研究，发现了一类起着免疫调节功能的B细胞群，称为调节性B细胞（Breg），该类细胞具有免疫调节功能，在自身免疫性疾病、肿瘤相关性疾病及对其他免疫细胞等都具有明显的调节作用，但是其确切的调节机制目前尚不完全明确。本文对Breg在部分消化系统肿瘤及对相关免疫细胞的作用进行总结探讨，为进一步探究其确切的免疫调节机制提供相关依据。

【关键词】调节性B细胞 ; 肿瘤 ; 免疫 ; 研究进展

【中图分类号】R730.51 【文献标识码】A 【文章编号】2096-3718.2024.13.0020.05

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2024.13.007

调节性B细胞（Breg）是近年来发现的一群具有免疫调节功能的B细胞，其在人体消化系统肿瘤的预防、治疗、康复等方面表现出明显的免疫调控作用。但由于其表型多样，调控过程复杂，涉及细胞广泛，且目前相关研究较少，导致其具体调节机制仍有待进一步探究。因此本文就从Breg在人体中表型与功能、Breg对相关免疫细胞的影响、Breg在消化系统肿瘤性疾病中的研究现状等进行综述，旨在为今后治疗提供相关依据。

1 Breg在人体中表型与功能

20世纪后期随着相关研究的深入，一种具有免疫调节功能的B淋巴细胞开始走入人们的视野。2002年MIZOGUCHI等[1]在炎症性肠病小鼠模型中发现小鼠自发性慢性结肠炎在缺乏成熟B淋巴细胞参与的情况下更为严重，表明B淋巴细胞和免疫球蛋白在慢性结肠炎的发展中具有抑制作用，率先提出了Breg。随后人们对于Breg研究的不断深入，现已发现各种表型与功能特点的Breg群，但是由于Breg存在多种表型，目前研究并未完全查明其所有表型及其作用，为了更好地探究Breg对相关免疫细胞及在消化系统肿瘤中所发挥的作用，必须对其表型行探究。

1.1 未成熟B淋巴细胞 CD19+ CD24hi CD38hi B淋巴细胞是未成熟的B淋巴细胞，在健康个体中，通过产生白细胞介素-10（IL-10）发挥负性调节作用，但在患有某些疾病的状态下其可发生数量改变或功能受损。在自身免疫性疾病方面，WANG等[2]通过从系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus， SLE）患者外周血中分离CD19+ CD24hi CD38hi Breg与健康对照组进行比较，SLE患者CD19+ CD24high CD38high Breg百分比和血清IL-10水平显著升高，而白细胞介素-10受体（IL-10R）在循环淋巴细胞上的表达量显著降低，推测可能由于IL-10R表达缺陷导致代偿性IL-10表达增强、Breg扩增或Breg和IL-10功能受损，从而促进SLE病情发展。在炎症性疾病中其免疫作用也有类似发现，CHEN等[3]在原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis， PBC）中发现

CD19+ CD24hi CD38hi Breg百分比显著高于健康对照组，且其与肝胆汁淤积病情严重程度呈现正相关。此外，CD19+ CD24hi CD38hi Breg已被证明还参与移植物的免疫应答。在同种异体干细胞移植后的慢性移植物抗宿主病（chronic graft-versus-host disease， CGVHD）中，CGVHD患者的CD19+ CD24hi CD38hi Breg和来自健康供体的相比，CGVHD患者CD19+ CD24hi CD38hi Breg产生IL-10的能力降低[4]。未成熟B淋巴细胞在炎症性疾病、自身免疫性疾病、CGVHD等中均有发现其免疫调节作用，且在该调节过程中IL-10发挥了重要作用。然而在相关研究中未能对其具体调节通路、变化过程及影响因素等做出明确解释，还有待进一步研究。

1.2 B10细胞 一群产生IL-10的Breg，命名为B10细胞。B10细胞占血B淋巴细胞的0.6%，B10细胞主要存在于CD19+ CD24hi CD27+ Breg细胞亚群中，在体外能够通过产生IL-10抑制单核细胞产生肿瘤坏死细胞-α（TNF-α）来发挥免疫调节作用[5]。在一些系统性和器官特异性疾病中，B10细胞可发生频率变化进而发挥免疫功能。LIN等[6]在SLE患者的外周血中发现，SLE患者

CD19+ CD24hi CD27+ Breg细胞的频率和数量较健康人群显著降低。而相矛盾的是，另有相关研究发现，与此表型不同的CD19+ CD24high CD38high Breg则在SLE中百分比显著升高。尽管不能确定这种变化是否由于细胞亚型不同所展现出来的独特性，但其仍然提示Breg细胞可能是评估狼疮活动和监测治疗反应的潜在标志物。ZHA等[7]在对B10细胞在毒性弥漫性甲状腺肿（graves disease， GD）的研究中发现CD19+ CD24hi CD27+ Breg细胞可能通过在人外周血中产生IL-10从而下调免疫反应的能力，从而使得抑制功能受损导致GD发病和复发。此外B10细胞在肿瘤性疾病中也发挥着免疫调节作用。在一项小鼠的宫颈癌模型中，宫颈癌中丰富的髓源性抑制细胞（MDSCs）通过调节B细胞活化因子（BAFF）诱导B淋巴细胞分化为B10细胞，B10细胞分泌的大量IL-10可以激活MDSCs中的信号转导因子和转录激活因子3（STAT3）信号通路，进而形成正反馈回路，促进B10细胞的分化[8]。B10细胞在SLE、GD及宫颈癌中其所发挥的作用基本都表现为免疫抑制作用，但是所不同的是，同样在SLE患者中，不同表型的Breg，其表达频率也可发生相反的变化。

1.3 其他Breg亚群 表达丝氨酸蛋白酶颗粒酶B（GrB）的B淋巴细胞具有CD19+ CD38+ CD1d+ IgM+ CD147+表型，XU等[9]在类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis， RA）患者中发现产生GrB的Breg占比显著降低，同时白细胞介素-21受体（IL-21R）水平较低，1型辅助性T淋巴细胞（Th1细胞）和Th17细胞的调节功能受损。Breg数量与RA患者的疾病活动度和临床特征呈负相关。在RA有效治疗缓解后，产生GrB的Breg占比可以恢复。进一步研究提示，表达GrB的B淋巴细胞可以通过GrB下调T细胞受体ζ（zeta）链和诱导T淋巴细胞凋亡负调控Th1和Th17细胞。而在病毒感染性疾病中产生GrB的Breg也有报道，KALTENMEIER等[10]在早期艾滋病病毒（HIV）感染的研究中也有类似发现，表达GrB的B淋巴细胞在未经治疗的HIV患者体内表达频率升高，其调节活性的主要功能特征是ζ链的直接GrB依赖性降解，从而导致增殖性T淋巴细胞反应显著降低，HIV感染患者产生免疫功能障碍。另有研究发现，还有一种产生转化生长因子-β1（TGF-β1）的Breg，PAREKH等[11]首次提出了B淋巴细胞表面TGF-β1高表达导致CD8+ T淋巴细胞低反应性，功能受到抑制的机制。此外，还有相关研究发现一种B调节1细胞（Br1），Br1细胞可通过分泌IL-10降低CD8+ T淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）的水平[12]。

2 Breg对相关免疫细胞的影响

Breg可通过细胞间相互作用或者产生相关细胞因子发挥其免疫调控作用，其相关细胞包括调节性T淋巴细胞（Treg）、γδT细胞、巨噬细胞、NK细胞等。研究其对相关免疫细胞的影响，可以为进一步明确其调控机制以及提出新的免疫治疗靶点提供相应提示。

2.1 Breg对Treg的影响 Treg细胞是CD4+ T淋巴细胞在细胞因子的刺激下分化而来，以CD25显著增加为特征，是具有免疫调节活性功能的成熟的Treg亚群。近年来，陆续有研究发现，Breg对于Treg在肿瘤性疾病、移植免疫、炎症性疾病等都起着正性调节作用，OLKHANUD等[13]在乳腺癌肺转移的小鼠模型中发现，肿瘤激活的Breg通过转化生长因子-β（TGF-β）途径将CD4+ T淋巴细胞转化成叉头转录因子3（FOXP3）+ Treg，从而促进癌细胞的转移。而在缺乏Breg情况下，由于

FOXP3+ Treg转化障碍，从而影响乳腺癌肺转移的发生。另外，WANG等[14]在晚期胃癌患者外周血中发现，产生白细胞介素-35（IL-35）的Breg占比显著上调，且与Treg细胞的表达频率呈正相关也证明了这一现象。而在移植免疫方面，调节性B细胞也表现出对Treg的正性调控作用，LEE等[15]在抗体诱导的移植耐受小鼠模型中发现，Breg通过TGF-β的产生促进Treg发育，同时抑制Th1和2型辅助性T淋巴细胞（Th2细胞）发育来促进移植物存活。在慢性炎症方面，Breg对Treg也发挥着正性免疫调节功能，LIU等[16]研究发现，来自慢性乙型肝炎患者外周血的CD19+ CD24hi CD38hi Breg诱导Tregs和产生IL-10的T淋巴细胞，产生并增强Treg的功能。另有相关研究也证明了这一观点，杨鸿林等[17]在慢性乙型肝炎患者外周血中发现，慢性乙型肝炎组Breg与Treg的表达频率间存在显著正相关性，而在急性乙型病毒性肝炎（acute hepatitis B， AHB）和健康人群中Breg与Treg的表达频率则无相关性。进一步研究Breg 和Treg两者的相互作用时发现，IL-10主要来源于活化的IL-10+ CD19+ Breg，同时也提示Breg的表达频率不受Treg的影响。MOHD等[18]将Treg细胞与来自麻风患者的Breg共同培养，在研究Breg对效应Treg和Treg的影响的实验中发现，来自麻风病患者的纯化Breg细胞可增强Treg中FoxP3和程序性死亡因子-1（PD-1）的表达，并增强Treg活性；产生IL-10的Breg对Treg和效应Treg具有免疫调节作用。

2.2 Breg对γδT细胞的影响 γδT细胞是一群在胸腺中产生并迁移到外周组织发挥固有免疫和特异性免疫双重特征的Treg，可以快速响应各种损伤并导致多种疾病[19]。γδT细胞包含不同的功能亚群，其中主要包括产生炎症细胞因子白细胞介素-17（IL-17）和IFN-γ的亚群[20]。IFN-γ是γδT细胞分泌的主要细胞因子，可直接抑制肿瘤生长、阻断血管生成或刺激巨噬细胞产生反应。而IL-17是参与各种炎症性疾病的关键细胞因子，在外周血的CD3+ T淋巴细胞中，γδT细胞仅占约5%，但在外周组织如皮肤、肠道中大量浸润，在肝脏中却可增高至局部总T细胞的25% [21]。有研究发现，在肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）中Treg介导损伤γδT细胞的效应功能，进一步分析其原因发现，HCC浸润CD4+ CD25+ Treg以TGF-β和IL-10依赖性方式直接抑制γδT细胞的细胞毒性功能和IFN-γ分泌[22]。

2.3 Breg对其他细胞的影响 Breg还被发现对多种免疫细胞存在免疫调控作用。在HCC中Breg通过产生IL-10抑制CD8+ T淋巴细胞增殖，减少IFN-γ和TNF-α分泌，削弱其对肿瘤细胞的杀伤，促进肿瘤生长[23]。另有研究在糖尿病小鼠模型中发现，糖尿病小鼠的Breg可以与树突状细胞（DC）接触，这种细胞接触导致DC失活，诱导耐受状态，从而以IL-10依赖性的方式抑制胰岛素特异性CD8+ T淋巴细胞的功能[24]。在小鼠实验模型中证实，Breg可以在体内和体外分泌的IL-10能够诱导Th1细胞向Th2细胞发育，抑制Th1细胞因子，下调IFN-γ和TNF-α的表达，从而抑制Th1细胞发育并影响Th1/Th2平衡，因此在实验性自身免疫性脊髓炎小鼠中起到保护作用[25]。

3 Breg在消化系统肿瘤性疾病中的研究现状

目前消化系统肿瘤免疫治疗方面研究比较多的是Treg介导的细胞免疫，而B淋巴细胞在肿瘤免疫中的研究刚刚起步。Breg不仅仅参与自身免疫性疾病和移植免疫，而且与肿瘤的发生、发展及转移等密切相关，人体消化系统肿瘤种类繁多，部分预后较差，缺乏特异性标志物，往往难以早期发现，探讨Breg在消化系统肿瘤中发挥的作用，可丰富肿瘤免疫的理论研究，为相关疾病的诊断、治疗提供提示。

3.1 Breg对肝癌的作用 原发性肝癌（primary liver cancer， PLC）是临床上最常见的消化系统恶性肿瘤之一，全球发病率居恶性肿瘤的第5位，死亡率位居肿瘤相关死亡的第3位，而我国肝癌多发生在慢性肝病或者肝硬化的基础上[26]。

HETTA等[27]研究发现，丙型肝炎病毒（HCV）-HCC患者的Breg表达频率显著升高；且与早期阶段相比，其在晚期肝细胞癌的表达频率更高。Breg的表达频率与Treg、血清IL-10、白细胞介素-35（IL-35）及B淋巴细胞活化因子（BAFF）、谷丙转氨酶（ALT）、甲胎蛋白（AFP）呈正相关。而略有不同的是，在一项检测乙型肝炎病毒（HBV）-HCC患者CD19+ CD24+ CD38+ Breg的分布频率及血清IL-10的水平的研究中发现，Breg在癌组织和癌旁组织的细胞比例显著高于远癌组织，并且其表达频率和血清IL-10与肿瘤是否多发及是否有血管侵犯有密切关系，而与HBV核糖核酸（DNA）是否呈阳性、AFP是否升高、肿瘤体积和病理类型无关[28]。此外，另有相关研究也都证明了上述结论，在一项61例HBV-HCC患者的外周血中分析Breg与肿瘤进展的关系时发现高外周血Breg HCC患者肿瘤复发时间显著短于低Breg细胞组，进一步研究发现，Breg细胞数量是早中期肝癌患者肿瘤复发的独立预测因子，并且Breg细胞的表达频率随着疾病进展有所增加[29]。YE等[30]的研究发现，与肿瘤周围组织相比，HCC患者的肿瘤组织中T淋巴细胞免疫球蛋白黏蛋白1（TIM-1）Breg细胞浸润程度明显更高，被浸润的TIM-1 Breg细胞表达高水平的免疫抑制细胞因子IL-10，并表现出对CD8+ T淋巴细胞的免疫抑制。另一项研究在晚期HCC患者的外周血、肝脏组织标本中发现了一群PD-1高表达的B淋巴细胞亚群，表型为CD5hi CD24-/+ CD27hi/+ CD38dim，其与肝细胞肝癌肿瘤分期、复发率呈正相关，进一步探讨其作用机制后发现，肝细胞肝癌肿瘤局部微环境可诱导PD-1hi B细

胞的产生，而且通过PD-L1与PD-1的相互作用，又可刺激PD-1hi B cell分泌大量IL-10，从而促进肝细胞肝癌肿瘤组织的生长[31]。另有对于肝癌小鼠模型的研究发现，分泌IL-10的CD19+ Tim-1+ Breg可抑制CD4+ T淋巴细胞功能，从而促进肝癌细胞生长，而微小核糖核酸-15a/16-1

（miR-15a/16-1）可通过信号传导和STAT3信号通路抑制CD19+ Tim-1+ Breg分泌IL-10，从而发挥抑制肿瘤细胞生长的作用[32]。上述研究结果提示，Breg在肝癌中表现出明显的表达增高，并发挥负性免疫调控作用，其负性免疫调控途径可能是通过抑制CD4+ T淋巴细胞或者CD8+ T淋巴细胞功能来实现的。

3.2 Breg对胃癌的作用 胃癌是消化道恶性肿瘤之一，目前对其病因的研究主要为幽门螺杆菌感染、不良的生活饮食习惯、遗传及环境因素等，同时免疫细胞也在胃癌的发生、发展中起着重要作用。一项对胃癌中Breg的研究显示，胃癌中产生IL-10的Bregs增加，但是增加的Breg并不会抑制CD3+ T淋巴细胞增殖，然而Breg可抑制CD4+ T淋巴细胞分泌IFN-γ和TNF-α，在胃癌中发挥免疫抑制作用从而导致了胃癌的免疫逃逸[33]。同样，另有相关研究也都证明了这一结论，MURAKAMI等[34]也通过对Breg在胃癌患者中作用的研究中发现，胃癌患者外周Breg的发生率明显高于健康对照组，并且胃癌组织中CD19+ CD24+hi CD27+ Breg细胞的频率显著高于外周血和健康胃组织中的频率，进一步的研究显示

CD19+ CD24+hi CD27+ Breg细胞抑制CD4+ T淋巴细胞产生IFN-γ。

4 小结与展望

Breg的发现及其在炎症性疾病、肿瘤性疾病、自身免疫性疾病等方面所表现出来的免疫调控作用为相关疾病的免疫治疗提供了一条新的路径。特别是在消化系统肿瘤中，其在肿瘤的发生、发展、治疗及预后等方面都表现出明确的免疫调节作用，而目前大多数Breg的研究都提示其具有明显的负性免疫调控作用，但是由于其细胞表型多样、调控途径复杂，涉及细胞广泛，导致其具体调节机制目前尚无准确定论。同时目前大多数研究样本量较小，所以在今后还需要大样本的临床研究及相关动物实验，从而为探究其具体的调控机制提供更加严谨可信的科学依据。

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作者简介：赵家盛，2022级在读硕士生，研究方向：消化系统肿瘤与免疫研究。

通信作者：江行，博士研究生，主任医师，研究方向：肝胆胰疾病的基础及临床研究。E-mail： jiangyishi@qq.com