卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC临床效果及安全性观察*

【摘要】 目的：分析卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的临床效果及安全性。方法：将九江市第一人民医院2019年1月—2022年1月HCC患者（80例）作为研究对象，依据区间随机法将其分为对照组、研究组，各纳入40例，对照组行仑伐替尼治疗，研究组行卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗。比较两组无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）、治疗前后肝功能指标[天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）]、肿瘤患者功能状态评分（KPS）及治疗期间不良反应发生情况。结果：研究组PFS、OS与对照组相比较长（P<0.05），研究组ORR（75.00%）、DCR（92.50%）均高于对照组的50.00%、75.00%，差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗前两组肝功能指标对比差异均无统计学意义（P>0.05），治疗2个月后两组ALT、AST、TBIL水平均较治疗前明显降低，研究组均低于对照组（P<0.05）；治疗前组间KPS评分对比差异无统计学意义（P>0.05），治疗2个月后两组KPS评分均升高，研究组高于对照组（P<0.05）；对照组、研究组治疗期间不良反应发生率分别为12.50%、15.00%，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗HCC临床效果理想且安全性具有保障。

【关键词】 卡瑞利珠单抗 仑伐替尼 晚期肝细胞癌 安全性

Clinical Efficacy and Safety of Camrelizumab Combined with Lenvatinib in First-line Treatment of Advanced HCC/TANG Lei， ZUO Hongbo， LIU Qiulian， LI Yanbing， XIA Yun， WANG Zhi， SHI Xin. //Medical Innovation of China， 2024， 21（18）： 0-031

[Abstract] Objective： To analyze the clinical efficacy and safety of Camrelizumab combined with Lenvatinib in the first-line treatment of advanced hepatocellular carcinoma （HCC）. Method： A total of 80 patients with advanced HCC in Jiujiang NO.1 People's Hospital from January 2019 to January 2022 were taken as the study subjects， and they were divided into control group and study group according to the interval randomization method. The control group was treated with Lenvatinib， and the study group received Camrelizumab combined with Lenvatinib. Progression-free survival （PFS）， overall survival （OS）， objective response rate （ORR） and disease control rate （DCR）， and liver function indicators [aspartate aminotransferase （AST）， alanine aminotransferase （ALT）， total bilirubin （TBIL）] before and after treatment， functional status score （KPS） of tumor patients and the occurrence of adverse reactions during treatment in two groups were compared. Result： The PFS and OS of the study group were longer than those of the control group （P<0.05）. The ORR （75.00%） and DCR （92.50%） of the study group were higher than those （50.00%， 75.00%） of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There were no statistically significant differences in liver function indexes between the two groups before treatment （P>0.05）. After 2 months of treatment， the levels of ALT， AST and TBIL in the two groups were significantly lower than those before treatment， and those in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. There was no significant difference in KPS score between the two groups before treatment （P>0.05）. After 2 months of treatment， the KPS scores of the two groups increased， and the KPS score of the study group was higher than that of the control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions during treatment in the control group and the study group was 12.50% and 15.00%， respectively， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Camrelizumab combined with Lenvatinib in first-line treatment are effective and safe in HCC.

[Key words] Camrelizumab Lenvatinib Advanced hepatocellular carcinoma Safety

First-author's address： Second Department of Cancer， Jiujiang NO.1 People's Hospital， Jiujiang 332000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.18.007

肝癌是指发生在肝细胞及肝内胆管细胞的恶性肿瘤，多由病毒性肝炎、酒精肝、肝硬化等因素引起，数据显示，我国近五年原发性肝癌年平均发病例数高达42.3万例[1-2]。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是原发性肝癌最常见的类型，在所有原发性肝癌中的占比高达75%～90%，早期HCC多无典型症状，多数患者在体检时确诊，此时疾病一般已进入晚期，典型症状包括肝区疼痛、肝脏肿大（进行性肿大）、黄疸、肝硬化征像、肝内血行转移等，患者存活率较低[3]。药物治疗是中晚期肝癌不可或缺的手段，其中靶向药物治疗占据重要地位[4]。2018年，靶向治疗药物—仑伐替尼在我国获批用于肝癌治疗。截至2023年2月，仑伐替尼已经成为医保目录乙类药品，惠及了很多HCC患者。卡瑞利珠单抗属于程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂，具有抑制T细胞免疫活性与肿瘤生长的作用，在延长晚期HCC患者生命方面同样发挥着重要作用[5]。为提升晚期HCC的治疗效果，近年来临床主张将卡瑞利珠单抗、仑伐替尼联合应用，此次研究结合九江市第一人民医院80例晚期HCC病例，对比分析卡瑞利珠单抗+仑伐替尼一线治疗晚期HCC临床效果及安全性，以期为临床诊疗提供有价值的参考，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将本院2019年1月—2022年1月晚期HCC患者（80例）作为研究对象，纳入标准：（1）经组织病理学或影像学临床确诊HCC；（2）根据RECIST1.1标准至少有1个可测量的病灶；（3）符合文献[6]《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》诊断与晚期分期标准；（4）肝功能分级Child-Pugh A级、B级；（5）年龄18～75岁；（6）预期生存时间超过3个月。排除标准：（1）凝血功能严重下降，且无法纠正；（2）无法完整提供本研究所需相关数据与资料；（3）合并肺部、肾脏、心脑血管等其他严重疾病而无法接受联合治疗。依据区间随机法将其分为对照组、研究组，各纳入40例。本次研究经本院医学伦理委员会审核通过，所有患者均知情同意。

1.2 方法

所有患者用药前需收集基线资料，包括影像学、血常规、尿常规、甲状腺功能、生化、基础血压等。对照组单纯采用甲磺酸仑伐替尼胶囊（生产厂家：加拿大Patheon Inc，注册证号：H20180052，规格：10粒×3板每盒，4 mg/粒）口服，按常规临床剂量给药：体重≤60 kg，8 mg/d；体重>60 kg，12 mg/d，1次/d，早晨空腹或随餐服用，无法耐受者剂量适当降低。研究组给予卡瑞利珠单抗（生产厂家：苏州盛迪亚生物医药有限公司，批准文号：国药准字S20190027，规格：200 mg/瓶）200 mg第1天，每3周1个疗程，甲磺酸仑伐替尼胶囊使用方法同对照组。两组用药周期均为3个月。

1.3 观察指标及评价标准

（1）对比两组无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）。（2）对比两组客观缓解率（ORR）与疾病控制率（DCR）。在治疗3个月后，根据RECIST1.1实体肿瘤标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。CR+PR=ORR，CR+PR+SD=DCR。（3）对比两组治疗前及治疗2个月后肝功能指标情况，包括天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）。检验采用全自动生化仪MAGICL6800（上海聚慕医疗器械有限公司，批准文号：苏械注准20152221137）。（4）对比治疗前及治疗2个月后肿瘤患者功能状态评分（KPS评分），该量表将肿瘤患者功能状态分为10个评分等级，0分：死亡；10分：危重，临近死亡；20分：病重，需要住院与积极的治疗；30分：生活严重无法自理；40分：生活无法自理，需特别的照顾与帮助；50分：常需要他人照顾；60分：生活大部分自理，偶尔需要他人帮助；70分：生活可自理，但无法维持正常生活与工作；80分：勉强进行生活活动，有一些症状与体征；90分：能进行正常活动，有轻微症状与体征；100分：正常，无症状与体征，得分越高则功能状态越好[7]。（5）对比两组治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

选择SPSS 22.0软件对研究内全部数据实施计算处理，以率（%）形式表达计数资料，采用字2检验；以（x±s）形式表达计量资料，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比

两组基线资料对比，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 两组PFS、OS对比

研究组PFS、OS与对照组相比均较长，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 两组ORR、DCR对比

研究组ORR（75.00%，30/40）、DCR（92.50%，37/40）均高于对照组的50.00%（20/40）、75.00%（30/40），差异均有统计学意义（字2=4.000、4.501，P=0.046、0.034），见表3。

2.4 两组治疗前后肝功能指标波动情况对比

治疗前两组肝功能指标对比，差异均无统计学意义（P>0.05），治疗2个月后两组ALT、AST、TBIL水平均较治疗前明显降低，研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5 两组治疗前后KPS评分对比

治疗前组间KPS评分对比，差异无统计学意义（P>0.05），治疗2个月后两组KPS评分均升高，研究组高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表5。

2.6 两组治疗期间不良反应发生情况对比

对照组、研究组治疗期间不良反应发生率分别为12.50%、15.00%，差异无统计学意义（字2=0.105，P=0.745），见表6。

3 讨论

HCC是肿瘤科较为常见的一种疾病，该疾病发病机制很复杂，涉及多种分子机制，例如细胞周期失调、DNA甲基化改变、染色体不稳定、免疫调节、上皮到间充质转化等[8-9]；就临床现状来看多数HCC患者在出现疾病特异性症状时已处于疾病晚期，此时已失去手术切除、肝移植等根治的机会，无手术机会者5年生存率不到18%[10]。因此，晚期HCC患者需接受持续的药物，以此延续生命，因此，晚期HCC的药物一直是临床研究的热点问题。

仑伐替尼是近年来针对晚期HCC应用较广泛的一种靶向治疗药物，该药物属于多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、VEGFR2和VEGFR3均有明确的抑制作用，可抑制成纤维细胞因子的生长[11-12]；同时对血小板衍化生长因子受体α具有一定抑制作用，有效发挥抗血管生成、抗肿瘤增殖、防止肿瘤耐药三方面作用，虽然仑伐替尼在晚期HCC中具有较理想的治疗效果，但其耐药性限制了疗效的发挥，故选用合适药物与之组合使用意义重大[13]。随着近年来医疗技术的进步及对HCC研究深入，卡瑞利珠单抗开始被应用于临床，赖奉庭等[14]在研究中得出接受卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼治疗的HCC患者PFS为12.00（11.28～12.72）个月。朱方等[15]则在研究中提出仑伐替尼和卡瑞利珠单抗联合肝动脉化疗栓塞术（TACE）显示了优于仑伐替尼联合卡瑞利珠单抗的疗效，不良反应可耐受，推荐一线用于晚期或不可切除的肝细胞肝癌。

首先，此次研究结果显示：研究组PFS、OS与对照组相比均较长（P<0.05）；研究组ORR、DCR均高于对照组（P<0.05），研究结果与上述研究结果基本一致，相关分析如下：卡瑞利珠单抗属于PD-1抑制剂，该制剂的应用价值在于细胞PD-1和程序性死亡配体-1（PD-L1）一旦结合便会向T细胞传递一种负向调控信号，诱导T细胞进入静息状态，减低淋巴结CD8+T细胞的增生，让其无法识别癌细胞，并且使T细胞的增殖减少或凋亡，有效解除机体免疫反应[16-18]；原发性肝癌患者静脉用卡瑞利珠单抗可抑制PD-L1/PD-1之间的相互作用，从而使T细胞对恶性肿瘤细胞进行攻击[19]；同时该制剂还可有效控制肿瘤生长与生存途径，发挥免疫效应，控制DNA损伤反应、基因表达的作用[20]。同时该免疫制剂在实际应用中亦存在一定缺陷，原因在于部分正常细胞表面也携带少量PD-L1蛋白，与T细胞表面的PD-1结合后实现免疫自我耐受，因此免疫检查点抑制剂可出现免疫相关不良反应，较常见的有免疫相关性甲状腺炎、获得性肺炎等，故在实际应用中需密切监测患者各项指标[21-22]。将该药物与仑伐替尼联用可综合二者的作用机制，发挥协同治疗作用，故两组PFS、OS、ORR、DCR对比呈现如上差异。其次，此次研究结果显示：治疗后两组ALT、AST、TBIL水平均较治疗前明显降低，研究组均低于对照组（P<0.05）；治疗后两组KPS评分均升高，研究组高于对照组（P<0.05），相关分析如下：分析机制可能在于卡瑞利珠单抗能通过免疫效应，使人体细胞产生的反应提升，对T淋巴细胞的活性产生促进作用，从而提高对自身的敏感性[23-24]。而卡瑞利珠单抗及仑伐替尼均是抗血管生成的靶向药，能够与成纤维细胞因子融合并抑制生物活性，进而有效控制肿瘤中新生血管的生长[25]。另外，此次研究结果显示：对照组、研究组治疗期间不良反应发生率分别为12.50%、15.00%，对比未见统计学差异（P>0.05），研究结果提示HCC接受卡瑞利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗与单一仑伐替尼治疗期间的不良反应发生率接近，提示联合治疗方案安全性具有保障。最后，本研究的实施角度尚存在一定缺陷，例如本次研究采用横断面调查研究，仅对治疗前、治疗2个月后患者实际情况进行调查，时间跨越相对较短，可能会与其他调查结果有所差别；同时本研究的样本采用方便取样，仅收取了某三级甲等医院80例晚期HCC患者为研究对象，可能存在一定的选择偏倚，研究结果的推广性受限，有待于未来的研究进一步进行验证。

综上所述，卡瑞利珠单抗联合仑伐替是晚期HCC优质的联合用药方案，可提升PFS、OS，延长ORR、DCR，且安全性具有保障，后续治疗可依据患者实际情况进行选用。

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（收稿日期：2023-11-08） （本文编辑：何玉勤）