血清水通道蛋白4抗体与视神经脊髓炎谱系疾病严重程度的关系研究

【摘要】目的 探讨血清水通道蛋白4抗体（AQP4-IgG）与视神经脊髓炎谱系疾病严重程度的关系，为临床诊治提供参考。方法 选取2015年2月至2022年7月安徽医科大学第一附属医院收治的86例视神经脊髓炎谱系疾病患者作为观察组，另选取同期于安徽医科大学第一附属医院体检的50例健康者作为对照组进行回顾性分析。根据扩展功能障碍状态量表（EDSS）评分将观察组患者分为轻中度组（55例，EDSS≤3分）和重度组（31例，EDSS>3分）。比较观察组与对照组研究对象血清AQP4-IgG水平，比较不同严重程度患者血清AQP4-IgG水平及脊髓病变节段数，分析血清AQP4-IgG水平与病情严重程度和脊髓病变节段数的相关性。结果 观察组研究对象血清AQP4-IgG水平高于对照组（P<0.05）。重度组患者血清AQP4-IgG水平高于轻中度组（P<0.05）。两组患者脊髓病变节段数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。Pearson相关性分析显示，血清AQP4-IgG水平与病情严重程度呈正相关（P<0.05）；血清AQP4-IgG水平与脊髓病变节段数无明显相关性（P>0.05）。结论 视神经脊髓炎谱系疾病患者AQP4-IgG水平与病情严重程度呈正相关，可反映神经功能损害情况。

【关键词】视神经脊髓炎谱系疾病；水通道蛋白 4 抗体；严重程度；相关性

视神经脊髓炎谱系疾病是常见的中枢神经系统脱髓鞘疾病，该病常伴有以下6种核心症状：视神经炎，长节段脊髓炎，极后区症状-恶心呕吐、呃逆，急性脑干综合征，发作性睡病或其他急性间脑综合征，大脑综合征伴典型的视神经脊髓炎谱系疾病的病灶。视神经脊髓炎谱系疾病患者较常出现视物模糊、视物不清、视物成双、肢体活动障碍等临床症状。既往临床对该病认识不足，推测其可能为多发性硬化的亚型之一，然而其在多方面均存在明显差异，如病理特征、影像学表现等[1]。随着临床对视神经脊髓炎谱系疾病的研究加深，水通道蛋白4（AQP4）的作用越来越受关注，临床也逐渐发现视神经脊髓炎谱系疾病是区别于多发性硬化的疾病，并在研究中逐渐形成并完善了相关诊断标准，AQP4抗体（AQP4-IgG）阳性逐渐成为诊断该病的重要依据，最终视神经脊髓炎谱系疾病的概念被提出，并确立了诊断标准[2-3]。但目前血清AQP4-IgG水平与该病脊髓病变节段、病情严重程度关系的报道较少见。基于此，本研究探讨视神经脊髓炎谱系疾病患者血清AQP4-IgG水平与病情严重程度的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年2月至2022年7月安徽医科大学第一附属医院收治的86例视神经脊髓炎谱系疾病患者作为观察组，另选取同期于安徽医科大学第一附属医院体检的50例健康者作为对照组进行回顾性分析。对照组研究对象中男性9例，女性41例；年龄22～80岁，平均年龄（46.81±13.59）岁。观察组患者中男性7例，女性79例；年龄18～78岁，平均年龄（44.99±12.63）岁。两组研究对象性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），组间具有可比性。根据扩展功能障碍状态量表（EDSS）评分[4]将观察组患者分为轻中度组（55例，EDSS≤3分）和重度组（31例，EDSS>3分）。轻中度组患者中男性5例，女性50例；年龄20～78岁，平均年龄（45.29±12.08）岁；临床症状：尿便障碍9例，四肢乏力例23例，感觉异常31例。重度组患者中男性2例，女性29例；年龄18～77岁，平均年龄（44.16±11.29）岁；临床症状：尿便障碍4例，四肢乏力例16例，感觉异常28例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），组间具有可比性。本研究经安徽医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准。纳入标准：⑴符合视神经脊髓炎谱系疾病的诊断标准[5]；⑵血清AQP4-IgG阳性；⑶年龄≥18岁；⑷参与本研究前未接受免疫类、激素药物治疗者。排除标准：⑴影像学资料不全者；⑵合并系统性红斑狼疮、脑血管疾病者；⑶合并淋巴瘤、转移瘤等疾病者；⑷已经明确诊断为风湿免疫系统疾病等者。

1.2 研究方法 ⑴影像学检查：脊髓和颅脑MRI采用磁共振成像系统（通用电气医疗系统有限公司，国械注进20193060218，型号：SIGNA Architect）扫描。脊髓MRI扫描条件为：矢状位T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、轴位T2WI，层厚、层间距分别为3、1 mm。T1WI：重复时间600 ms，回波时间11 ms；T2WI：重复时间2 840 ms，回波时间113 ms。增强扫描采用T1WI+抑制增强序列。颅脑MRI扫描条件：轴位T1WI、T2液体衰减反转恢复（T2FLAIR），层厚、层间距分别为5、1 mm；矢状位T2WI层厚、层间距分别为4、1 mm。快速自旋回波（FSE） T1WI：重复时间550 ms，回波时间13 ms；T2WI：重复时间3 080 ms，回波时间110 ms；T2FLAIR：重复时间8 000 ms，回波时间152 ms；增强扫描条件与T1WI一致。⑵血清AQP4-IgG水平检测：采集所有患者的静脉血5 mL，离心机在4 ℃下离心20 min（转速为3 500 r/min，离心半径为10 cm），取上层清液，采用酶联免疫吸附法检测AQP4-IgG水平，所有检测均由第三方（欧蒙未一医学检验实验室）完成，采用酶标仪（北京宏润达科技发展有限公司，京械注准20162400432，型号：ZS-3）在450 nm处读取吸光度，操作及阳性判定严格遵循试剂盒步骤及说明。⑶EDSS评分评估：EDSS评分用于评估患者的神经功能缺损情况，分数范围为0～10分（8个功能系统），得分越高代表神经功能缺损越严重[4]。

1.3 观察指标 ⑴比较观察组和对照组研究对象血清AQP4-IgG水平。⑵比较不同严重程度患者血清AQP4-IgG水平及脊髓病变节段数。⑶分析血清AQP4-IgG水平与病情严重程度和脊髓病变节段数的相关性。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0统计学软件处理数据。计量资料以（x）表示，组间比较采用独立样本t检验；采用Pearson相关系数进行相关性分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 观察组和对照组研究对象血清AQP4-IgG水平比较 观察组研究对象血清AQP4-IgG水平高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 不同严重程度患者血清AQP4-IgG水平及脊髓病变节段数比较 重度组患者血清AQP4-IgG水平高于轻中度组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组患者脊髓病变节段数比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3 血清AQP4-IgG水平与病情严重程度和脊髓病变节段数的相关性分析 Pearson相关性分析显示，血清AQP4-IgG水平与病情严重程度呈正相关（P<0.05）；血清AQP4-IgG水平与脊髓病变节段数无明显相关性（P>0.05），见表3。

3 讨论

视神经脊髓炎谱系疾病中部分患者以脊髓炎为主要临床征象，临床上伴有尿便障碍、四肢乏力和感觉异常等症状，在视神经脊髓炎谱系疾病的发展历程中，脊髓炎一直是诊断该病的必要条件之一[6]。AQP4是水通道蛋白的一个亚型，已知有13种水通道蛋白，其中的6种位于肾脏内，主要负责水分再吸收，AQP4在各种组织中的表达均存在一定差异，但其在脊髓组织中较其他组织明显偏高，近年研究发现脊髓是该抗体的主要靶组织，在视神经脊髓炎患者中脑脊液检查可以发现AQP4的抗体，可以作为特异性免疫标记物[7]。本研究旨在探讨血清AQP4-IgG水平与视神经脊髓炎谱系疾病患者病情严重程度的关系，期望为临床该病病情评估提供一定帮助。

本研究结果显示，观察组研究对象血清AQP4-IgG水平高于对照组，重度组患者血清AQP4-IgG水平高于轻中度组，Pearson相关性分析显示，血清AQP4-IgG水平与病情严重程度呈正相关，提示血清AQP4-IgG水平可反映视神经脊髓炎谱系疾病患者的神经功能损伤情况。分析原因为，AQP4-IgG是视神经脊髓炎谱系疾病诊断和评估中特异性指标，与该病发作的机制密切相关，通过血清学检查，能够从绝大部分视神经脊髓炎谱系疾病患者中检测到AQP4-IgG[8]。外周血产生的AQP4-IgG可通过筛板前、脊髓根部及脑干极后区未完全发育的血脑障碍而进入中枢神经系统致病[9]。通过检测血清AQP4-IgG，一方面可辅助诊断视神经脊髓炎谱系疾病，另一方面也能作为评估患者预后、评估复发风险的指标[10]。EDSS评分可反映视神经脊髓炎谱系疾病患者神经功能损伤情况，常用于评估患者的预后，视神经脊髓炎谱系疾病患者急性期可出现星形胶质细胞严重受损。而视神经脊髓炎谱系疾病患者的神经功能缺损程度主要采用EDSS评分进行临床评价，因此目前认为AQP4-IgG通过介导免疫损伤、干扰离子通道的功能、阻碍神经递质的摄取及释放、破坏血脑屏障等损伤机制损害星形胶质细胞，导致视神经脊髓炎谱系疾病发病。目前视神经脊髓炎谱系疾病与炎症细胞因子的确切关系尚无明确定论，但有研究推测，可能是患者的星形胶质细胞受损引起炎症细胞因子水平变化，进而导致了神经功能损害和EDSS评分变化[11]。

脊髓作为中枢神经系统的重要组成部分，其病变节段的数量直接反映了疾病的严重程度和范围。本研究 Pearson相关性分析显示，血清AQP4-IgG水平与脊髓病变节段数无明显相关性，这与既往研究存在一定差异，可能与本研究样本量较少有关，影响了统计学结果的计算，也可能是患者个体间存在一定差异。既往报道指出，较长期脊髓病变的患者，急性期患者血清AQP4-IgG滴度也偏高，进一步证明了脊髓病变长度与血清AQP4-IgG滴度间存在正相关的关系[12]。因AQP4-IgG造成的脊髓病变多位于颈胸段，病变多以灰质为中心分布，血清AQP4-IgG与疾病活动期之间存在明显的相关性[13]。有一项病例报道提示，在患者疾病的发作期，其血清中AQP4-IgG明显升高，经免疫治疗后，抗体滴度明显下降甚至转阴，并于缓解期保持较低的水平[14]。既往报道指出，AQP4-IgG水平与疾病的年复发率及EDSS评分之间并无明显的相关性，并且单纯抗体滴度升高也并不能引起视神经脊髓炎谱系疾病的临床发作[15]。另外，本研究仍存在部分局限性，如本研究为单中心、回顾性分析，样本量的选择存在一定偏倚，样本量较少，在后续研究中仍需增加样本量、延长随访时间，进一步探讨AQP4-IgG水平与患者预后的关系。

综上所述，视神经脊髓炎谱系疾病患者AQP4-IgG水平与病情严重程度存在正相关关系，可反映神经功能损害情况。

参考文献

黄鑫，徐妃妃，钱海蓉，等.表现为超长节段脊髓炎的视神经脊髓炎谱系疾病的临床特征[J].中华医学杂志， 2018， 98（21）： 1658-1663.

SELLNER J， BOGGILD M， CLANET M，等.欧洲神经病学联盟关于视神经脊髓炎诊治的指南[J].中国神经免疫学和神经病学杂志， 2010， 17（5）： 383-385.

王志伟，王晴晴，刁东卫，等.水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎谱系疾病视网膜微观结构损伤中作用的探讨[J].中华内科杂志， 2018， 57（6）： 435-439.

刘瑞华. 多发性硬化患者认知损害的检测及其影响因素分析[J]. 国际精神病学杂志， 2020， 47（1）： 114-116.

高聪，龙友明. 视神经脊髓炎／视神经脊髓炎谱系疾病的诊断：争议中进展[J]. 广东医学， 2014， 35（16）： 2477-2481.

孙庆利，马妍，樊东升.视神经脊髓炎谱系疾病合并其他自身免疫性疾病临床特点分析[J].中国现代神经疾病杂志， 2022， 22（4）： 300-305.

陈剑华，张雪萍，徐杪，等.视神经脊髓炎谱系疾病患者AQP-4、MOG抗体表达与临床表现、脑脊液生化特征及预后的关系[J].疑难病杂志， 2022， 21（8）： 815-821.

徐歆桐，杨沫，周欢粉，等.水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病相关性视神经炎患者临床特征及预后因素分析[J].中华眼底病杂志， 2022， 38（12）： 968-973.

蒙茗，孙君，孙佳丽，等.水通道蛋白4抗体阳性与阴性视神经脊髓炎谱系疾病影像特征的比较研究[J].中华放射学杂志， 2023， 57（6）： 625-631.

李欢，凌演演，金善.视神经脊髓炎谱系疾病患者甲状腺细胞内容物抗体和水通道蛋白4抗体分布与疾病复发的相关性[J].中国神经免疫学和神经病学杂志， 2023， 30（3）： 213-215.

许娟娟，许力，李云云，等.视神经脊髓炎谱系病病人血清AQP4-IgG水平及其临床意义[J].蚌埠医学院学报， 2017， 42（7）： 861-863.

尹翮翔，张遥，王文君，等.免疫抑制剂治疗抗水通道蛋白4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病患者复发风险分析[J].中华神经科杂志， 2022， 55（4）： 306-311.

刘慧勤，崔红培，张弥兰，等.髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的临床、影像及预后特点[J].中华神经医学杂志， 2022， 21（2）： 164-171.

王迪，陈秋惠，张颖.以顽固性恶心、呕吐、呃逆首发的视神经脊髓谱系疾病2例报告[J].中风与神经疾病杂志， 2022， 39（4）： 354-356.

杜慧杰，楚兰，徐竹，等. 视神经脊髓炎谱系疾病患者血清AQP4-IgG抗体水平变化及意义[J]. 山东医药， 2016， 56（48）： 65-67.

作者简介：王福星，大学本科，主治医师，研究方向：神经免疫。

通信作者：田仰华，博士研究生，主任医师，研究方向：认知神经心理学与神经学。E-mail：ayfytyh@126.com