达比加群酯抗凝治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病合并心房颤动的效果及对凝血功能和预后的影响

【摘要】目的 探讨达比加群酯抗凝治疗对冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）合并心房颤动（AF）的效果和安全性，为临床提供参考。方法 选取2020年1月至2021年12月无锡市惠山区康复医院收治的82例CHD合并AF患者分为对照组（41例，接受华法林联合阿司匹林治疗）与观察组（41例，接受达比加群酯联合阿司匹林治疗），分组方法为随机数字表法。比较两组患者凝血功能指标水平、血小板计数（PLT）水平、C反应蛋白（CRP）水平、血栓栓塞事件发生情况和出血事件发生情况。结果 治疗12个月后，两组患者凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）均长于治疗前，国际标准化比值（INR）水平均高于治疗前（均P<0.05）；但组间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。与治疗前比较，两组患者治疗12个月后的PLT、CRP水平均降低（均P<0.05）；但组间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。两组患者血栓栓塞事件总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。与对照组比较，观察组患者的出血事件总发生率更低（P<0.05）。结论 达比加群酯治疗CHD合并AF患者对其凝血功能的改善效果与华法林钠联合阿司匹林相当，且出血事件总发生率更低，安全性理想。

【关键词】达比加群酯；冠状动脉粥样硬化性心脏病；心房颤动；凝血功能

心房颤动（atrial fibrillation，AF）与冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）具有多种相同的致病因素，两种疾病常合并存在[1]。上述两病合并时，采取抗血小板联合抗凝治疗能够有效降低血栓栓塞事件与心肌缺血事件的风险，但可能会增加出血的风险[2]。达比加群酯通过口服给药，能够与凝血酶的特异位点结合，阻断凝血途径，减少血栓生成[3]。有研究发现，达比加群酯的出血风险低于华法林钠，用于抗栓治疗的安全性更高[4]。基于此，本研究探讨CHD合并AF患者接受达比加群酯治疗的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月至2021年12月无锡市惠山区康复医院收治的82例CHD合并AF患者分为对照组（41例）与观察组（41例），分组方法为随机数字表法。对照组患者中男性25例，女性16例；年龄 52～82 岁， 平均年龄（64.38±10.67） 岁；BMI 18～28 kg/m2，平均BMI（22.58±2.64）kg/m2；吸烟史17例，饮酒史10例，高血压30例，2型糖尿病22例，高血脂23例。观察组患者中男性23例，女性18例；年龄 50～82 岁， 平均年龄（65.29±11.58） 岁； BMI 17～28 kg/m2，平均BMI（22.45±2.41）kg/m2；吸烟史16例，饮酒史12例，高血压28例，2型糖尿病24例，高血脂25例。两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），组间具有可比性。本研究经无锡市惠山区康复医院医学伦理委员会批准，患者家属均对本研究知情并签署知情同意书。纳入标准：⑴符合AF的诊断标准[5]；⑵符合CHD的诊断标准[6]；⑶年龄≥18岁；⑷无重要脏器出血。排除标准：⑴合并凝血功能异常者；⑵有脑出血史者；⑶合并肝、肾功能不全者；⑷合并消化道出血者；⑸无法进行国际标准化比值（INR）监测者；⑹对本研究应用药物过敏者。

1.2 治疗方法 给予对照组患者华法林钠联合阿司匹林进行治疗。口服华法林钠片（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314，规格：2.5 mg/片），起始剂量2.5 mg/次，1次/d，然后每天监测INR指标，适当调节用药剂量使INR维持在2.0～3.0；阿司匹林肠溶片（Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.，国药准字HJ20160685，规格：100 mg/片），100 mg/次，1次/d。给予观察组患者达比加群酯进行治疗。口服达比加群酯胶囊（成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20213281，规格：110 mg/粒），110 mg/次，2次/d。阿司匹林用药方式与对照组相同。两组患者的用药时间均为12个月。

1.3 观察指标 ⑴比较两组患者凝血功能指标。采集两组患者空腹肘静脉血5 mL，抗凝后取血浆，采用全自动凝血分析仪（希森美康株式会社，国械注进20152220903，型号：CS-1300）测定凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和INR水平（均以凝固法进行测定，于治疗前与治疗12个月后检测）。⑵比较两组患者血小板计数（PLT）、C反应蛋白（CRP）水平。采集治疗前与治疗12个月后患者的空腹肘静脉血2 mL，采用离心机（离心参数：转速为3 000 r/min，离心时间为10 min，离心半径为5 cm）离心后取血清，采用免疫比浊法测定PLT、CRP水平。⑶比较两组患者血栓栓塞事件发生情况。于治疗期间随访12个月，记录两组患者缺血性脑卒中、支架内血栓形成和体循环栓塞等血栓栓塞事件的发生情况。血栓栓塞事件总发生率=各项血栓栓塞事件发生例数之和/总例数×100%。⑷比较两组患者出血事件发生情况。记录两组患者出血事件发生情况（于治疗期间开始至随访结束），出血事件包括大出血（颅内出血或者血红蛋白水平>5 g/dL）、轻微出血（血尿、呕血等，或未见出血部位但血红蛋白水平>4 g/dL）。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0统计学软件处理数据。计量资料以（x）表示，采用t检验；计数资料以[例（%）]表示，采用χ2检验、校正χ2检验（预测频数≥5）或Fisher精确检验（预测频数<5）。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者凝血功能指标水平比较 治疗前，两组患者凝血功能指标水平比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）；与治疗前比较，两组患者治疗12个月后的PT、TT、APTT均延长，INR水平均升高，差异均有统计学意义（均P<0.05）；但组间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。

2.2 两组患者PLT、CRP水平比较 治疗前，两组患者PLT和CRP水平比较，差异均无统计学意义（均P<0.05）；与治疗前比较，两组患者治疗12个月后的PLT、CRP水平均降低，差异均有统计学意义（均P<0.05）；但组间比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），见表2。

2.3 两组患者血栓栓塞事件发生情况比较 两组患者血栓栓塞事件总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 两组患者出血事件发生情况比较 观察组患者出血事件总发生率较对照组更低，差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

3 讨论

口服抗凝药物在抗栓治疗中占据着重要地位，采取科学、有效的抗凝干预能有效改善AF预后[7-8]。华法林钠可以抑制维生素K依赖性凝血因子的合成而产生抗凝效应，且作用持久；华法林钠联合阿司匹林等抗血小板药物的抗栓疗效已得到验证[9]。阿司匹林作为非甾体抗炎药的一种，被广泛应用于抗栓治疗中，其可阻碍血小板聚集，最终起到抗血小板的作用。然而，华法林钠的半衰期较长，患者在用药期间需定期监测INR水平，以保证抗凝效果，部分患者由于无法坚持INR水平的监测，而影响疗效[10]。达比加群酯是一种新型的直接凝血酶抑制剂，其起效速度快，表现出可靠的抗凝效果，且不易受其他药物或食物的干扰，无需长期监测INR水平[11]。凝血酶是血液凝固过程中的关键酶，它能够促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，进而形成血栓。达比加群酯通过直接作用于凝血酶，抑制其活性，从而减少纤维蛋白原的转化，进而抑制血栓的形成和发展。既往已有研究显示，达比加群酯能够更有效地预防体循环栓塞和支架内血栓形成等的发生，且出血事件风险较低[12]。

PT、TT、APTT、INR、PLT和CRP等指标的异常变化在CHD合并AF患者中可能与疾病的严重程度和预后有关。本研究结果显示，与治疗前比较，两组患者治疗12个月后的PT、TT、APTT和INR水平均升高，但组间比较无差异，说明达比加群酯抗凝作用确切，且抗凝效果与华法林钠相当。本研究结果显示，与治疗前比较，两组患者治疗12个月后的PLT、CRP水平均降低，但组间比较无差异。PLT是凝血过程与血栓形成的重要因子，其能够较好地反映机体凝血功能和血栓形成的风险[13]；CRP能够反映局部炎症情况，是血栓形成和动脉粥样硬化的独立危险因素。达比加群酯的作用机制是直接抑制凝血酶，阻碍纤维蛋白原裂解的功能，降低纤维蛋白形成速率，预防血栓形成。达比加群酯的起效时间较华法林短，且疗效显著，治疗期间不用监测INR，因此常应用于下肢静脉血栓栓塞症和心房颤动的治疗。本研究结果还显示，两组患者血栓栓塞事件总发生率比较，差异无统计学意义，这提示达比加群酯不仅具有与华法林钠相当的抗栓疗效，且具有良好的安全性。达比加群酯用药风险较低，这主要得益于其无需常规凝血功能监测和剂量调整，减少了因剂量不当导致的血栓或出血风险。此外，达比加群酯在胃肠道吸收后迅速转化为活性成分，避免了与食物和其他药物的相互作用，进一步降低治疗风险。

综上所述，达比加群酯对CHD合并AF患者凝血功能改善效果与华法林钠类似，且出血事件总发生率更低，安全性理想。

参考文献

中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会.冠心病合并心房颤动患者抗栓管理中国专家共识[J].中华心血管病杂志， 2020， 48（7）： 552-564.

李佳乐，赵莉.达比加群酯抗凝治疗合理性和安全性评价[J].中国医院药学杂志， 2019， 39（21）： 2176-2180.

许承志，崔惠康，邓涛，等.达比加群酯胶囊联合替格瑞洛片治疗老年心房颤动合并不稳定型心绞痛患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志， 2022， 38（9）： 891-894， 923.

袁源，李和平.达比加群酯联合替格瑞洛片治疗老年心房颤动伴不稳定型心绞痛的效果观察[J].实用中西医结合临床， 2022， 22（15）： 10-12， 19.

黄从新，张澍，黄德嘉，等.心房颤动：目前的认识和治疗的建议-2018[J].中国心脏起搏与心电生理杂志， 2018， 32（4）： 315-368.

中国心血管病预防指南（2017）写作组，中华心血管病杂志编辑委员会.中国心血管病预防指南（2017）[J].中华心血管病杂志， 2018， 46（1）： 10-25.

SINIGOJ P， VENE N， KOSMELJ K， et al. Risk of major bleeding in elderly patients with atrial fibrillation on direct oral anticoagulants： Real World Experience[J]. Int J Clin Pharm， 2020， 42（2）： 445-452.

周元，许邦龙，高峰.心房颤动合并冠心病冠状动脉介入治疗术后达比加群酯 抗凝治疗的有效性及安全性研究[J].安徽医药， 2019， 23（4）： 657-661.

孙沙沙，陈薇，胡家宾，等.新型口服抗凝药在冠心病患者中的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志， 2019， 21（6）： 664-665.

陈宇，周宏林，朱素燕，等.华法林周剂量给药策略治疗非瓣膜性心房颤动患者的疗效及可行性分析[J].中国循环杂志， 2020， 35（4）： 368-373.

FALK V， BAUMGARTNER H， BAX J J， et al. 2017 ESC/EACTS guidelines for the management of valvular heart disease[J]. European Journal of Cardio-Thoracic Urgery， 2017， 52（4）： 616-664.

施珍，缪培智.达比加群酯对老年持续性房颤合并冠心病患者疗效及对凝血指标、安全性的影响[J].血栓与止血学， 2021， 27（3）： 406-408.

李金轶，梁桂琤，王世荣，等.心房颤动患者左心房血清炎性因子和血管内皮损伤标志物水平变化与血栓的相关性研究[J].中国全科医学， 2022， 25（32）： 4018-4022.

作者简介：刘汉桃，大学本科，副主任医师，研究方向：心血管内科的临床科研和教学工作。