器官移植进入新时代

器官移植是拯救生命的重要技术，如今，随着异种器官移植获得初步成功、3D打印器官及器官再生技术和器官保存技术取得极大改进以及移植技术的更新突破（如心肺联合移植病人存活达到20年以上），可以说，器官移植已经进入了一个全新的时代。

异种器官移植的新尝试

美国麻省总医院于2024年3月16日实施了一例临床异种肾移植手术，医生为这位患者移植的是基因编辑猪的肾脏。接受异种肾移植的患者名叫理查德·斯莱曼，他于4月3日出院，成为全球首位接受异种器官移植后活着走出医院的人。

在沉寂了几十年后，异种器官移植在最近两三年开始活跃起来。据不完全统计，最近三年，国内外有10例将脑死亡受体用于异种器官移植的亚临床试验，还有3例是临床移植试验。

此前，最著名的病例是2022年1月10日美国马里兰大学医学院为57岁的心脏病患者大卫·贝内特移植了基因编辑猪的心脏。贝内特成为历史上首位接受基因编辑猪心脏移植手术的人。然而，贝内特的生命在2022年3月8日画上了句号，去世时间距移植手术不到两个月。之后，进行此项移植手术的研究团队发表论文指出，心力衰竭是导致贝内特死亡的原因。

导致贝内特心力衰竭的原因有很多，包括他在移植前健康状况不佳、免疫功能严重受损，这限制了医生在异种器官移植前后使用有效的抗排异药物和技术，导致患者自身的免疫系统更容易对器官产生排异反应。此外，研究团队还发现了基于组织学、免疫组织化学染色和单细胞RNA分析的抗体介导排异反应的间接证据，表明猪心上的抗原和病毒等都可能引起免疫排异反应，导致器官移植失败。

不同于贝内特在移植猪心后于医院去世，斯莱曼是活着出院的，这也意味着异种器官移植取得了新进展。斯莱曼本来患有2型糖尿病、高血压和肾病。早在2018年12月，医生就为他移植了一位人类捐赠者提供的一个肾脏。5年后，该器官出现了衰竭迹象。从2023年5月开始，他开始接受肾透析，但出现了并发症，需要每两周去一次医院，生活质量受到了严重影响。后来，美国食品药品监督管理局（FDA）基于“同情使用”原则，批准了对斯莱曼进行试验性异种器官移植手术。相较于人类供体器官，在体积、质量和寿命等方面都比较适宜于人体的猪器官既容易获得，又能避免伦理和社会问题，还可以大大降低器官移植手术的费用，能让无数患者获得新生。

异种器官移植的进步意义体现在技术、经济和社会各个方面。首位活着出院的异种器官移植患者初步证实了异种器官移植在技术上的可行性，证明使用基因编辑技术是一条正确的路径。移植到斯莱曼体内的猪肾脏经过了69处基因编辑，研究人员敲除了会引起人类排异反应的基因，同时，添加了一些人类基因以改善动物器官与人体的兼容性。此外，在基因编辑过程中，研究人员还让猪体内的一些逆转录病毒基因失活，以防相关病毒影响患者。斯莱曼的术后恢复状况说明这些基因编辑产生了作用，减少了排异反应，也扩大了异种器官与人体的兼容性。

不过，令人深感遗憾的是，斯莱曼在5月6日死于心脏病，死亡原因与移植物功能没有直接关系。华中科技大学同济医院器官移植研究所教授陈忠华表示：“患者虽然挺过了异种器官移植超急排异反应、围手术期风险、感染及早期康复等阶段，但没能熬过可能因多种综合因素导致的心脏问题。这说明异种移植技术在真正进入临床应用前，还面临很多挑战。”

随着此类研究的继续深入，科学家会找到新的解决方案，如对更多的关键基因进行编辑，从而完善异种器官与人体的兼容性。

异种器官移植的挑战

利用异种器官拯救生命，必须确保其安全性，即不能把动物体内的疾病传染给人类。解决猪身上的病毒问题，如猪内源性逆转录病毒（PERVs）和猪巨细胞病毒，对于人类的安全至关重要。为此，科学家需要进一步通过基因编辑去除病毒或使其失活。以猪内源性逆转录病毒为例，它是一类RNA病毒，对人体具有较高的风险，无法通过传统的无菌培养和筛选等方法排除。此外，猪身上存在三种猪内源性逆转录病毒—PERV-A、PERV-B、PERV-C，它们具有不同的感染能力。PERV-A和PERV-B能够克服物种障碍，可感染人类；PERV-C主要感染猪细胞而非人类细胞，但它可以与PERV-A重组，形成PERV-A/C，进而感染人体细胞。

目前，已经有一些研究证明，通过基因编辑从猪的基因组中去除PERV-C的基因是可行的，这可以提高猪器官供人移植的成功率。然而，异种器官移植手术后，还需要进一步观察，以确定患者是否会出现超急性或急性排异反应。器官移植后有两个观察期，第一观察期通常为1～6天，在此期间如果没有出现超急性排异反应，就可以确认异种器官移植获得初步成功。目前，通过多基因编辑的方式已经能够基本克服异种器官移植特有的超急性排异反应。这为猪器官的移植提供了新的希望。

中国也在进行同样的异种器官移植研究。例如，3月25日，空军军医大学西京医院的研究团队成功实施了一例脑死亡受者异种肾移植手术—将一只经过基因编辑的猪肾脏移植到一位脑死亡受者体内。移植后的猪肾立即开始产生尿液，且在持续工作9天后仍然功能良好。

在该手术中，西京医院的研究团队采用了由成都中科奥格生物科技有限公司提供的供体猪，这是一只O型血、重约42.5千克的猪。经过基因编辑，研究人员敲除了供体中会引起超急性排异反应的3个基因，并转入了一个人补体调节蛋白基因和一个人凝血调节蛋白基因。该研究表明，只要找到猪和人之间“特别”不相容的基因，然后敲除猪的相关基因并转入人的相关基因，就能克服超急性排异反应。目前，脑死亡受者的移植肾的功能已经达到正常水平，可以维持正常的肌酐清除、产生足够的尿液量以及维持水和电解质平衡。此外，超声血液动力学显示，移植肾的血液循环良好。

在异种器官移植后的第二观察期（7～12天），患者可能会出现急性排异反应，这时便需要进行免疫抑制治疗。然而，目前使用的同种器官移植的免疫抑制治疗尚不足以完全克服急性排异反应。这种排异反应不仅包括抗体介导的排异反应和细胞介导的排异反应，还涉及自然杀伤细胞和巨噬细胞参与的排异反应。因此，在解决超急性排异反应之后，还需要妥善解决逐步出现的急性排异反应。这是保证异种器官移植患者长期存活的另一个关键因素，也是需要进一步探索和研究的内容。

当然，异种器官移植是否成功的更重要的标准是患者的存活期。目前，同种器官移植患者的存活期一般都较为理想，肾移植的10年生存率已经超过60%，心脏、肝脏和肺移植的5年生存率也已达到50%以上。其中，肾移植患者的存活年限最长，最高可达30年；骨髓移植患者存活年限最高可达25年；肝脏移植患者存活年限最高可达23年；心脏移植患者的存活年限最高可达22年。

异种器官移植的另一个重要意义是实现社会公正。由于对人类供体器官的需求远远超过供应，导致全球范围内出现了黑市人体器官交易。如果动物器官移植能够成功并广泛应用于常规治疗，那么所有人都能因动物器官的易获取性而受益。动物器官移植不受制于人的社会地位、收入等因素，每个人都能平等获得器官移植的机会，就像感冒后每个人都能获得感冒药一样。

种种因素表明，为了让器官移植造福更多人并实现社会公正，我们必须迅速、全面地研究和发展异种器官移植，并加以应用。这将为解决器官短缺问题提供新的途径，并为所有需要移植的患者提供平等的治疗机会。

如何利用3D打印技术生成器官

供体器官的短缺是限制器官移植发展的主要问题之一。除了向动物“要”器官外，利用3D打印技术生成器官是解决器官短缺的另一种方式，这与再生医学密切相关。

3D生物打印是指利用3D打印技术，通过操纵细胞构建仿生三维组织的过程。它使用生物材料（如水凝胶）和生物单元（即生物墨水，如细胞、DNA、蛋白质等），根据仿生形态学、生物体功能和细胞生长微环境等要求，制造个性化的生物功能结构体，包括组织、骨骼和器官等。

我们可以将苹果切成苹果丁、苹果片，3D打印则是一个逆向过程，类似于将苹果丁、苹果片组装成苹果。在目前的技术条件下，3D打印器官就是将微小的细胞和组织组装成完整的器官。3D生物打印主要分为喷墨生物打印、微挤出生物打印和激光辅助生物打印等几类技术。

喷墨生物打印利用电加热或压电、超声等方法产生空气脉冲，在喷嘴处形成液滴，主要用于皮肤和软骨的原位再生。微挤出生物打印通过机械力的挤压作用，将生物材料从材料池中连续挤出，并通过控制X、Y、Z轴方向，获得具有三维空间结构的器官。激光辅助生物打印利用激光脉冲作用于能量吸收层，产生高压气泡，将含有细胞的打印材料推送到承接基体上，从而构建具有三维结构的器官。

在进行3D生物打印时，生物墨水中的细胞需要尽可能接近人体的生理状态，保持活性和生理功能，并具备一定的增殖分化能力。由于干细胞具有多种分化能力和再生组织与器官的潜能，因此是最适合进行3D生物打印的一类细胞。此外，诱导多能干细胞（iPSC）也适用于3D生物打印。

目前，在生物体（人体）外打印和生成器官仍然非常困难，能够打印和生成的器官相对简单，如耳朵、鼻子和阴茎等。

不过，现在已经出现了一些成功的例子，如在器皿中或在人体上定植打印的器官。美国一家公司设计了一种包括生物墨水、细胞培养系统和可植入保护壳的3D生物打印机，成功打印出了一只耳朵，用于治疗小耳症。法国的一位鼻窦癌患者通过3D生物打印和干细胞再生获得了新的鼻子。这些成功案例表明，虽然3D打印器官的研究和发展还有很长的路要走，但已经取得了初步进展。

目前，最成功的体外打印人体组织是由美国威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家制造的首个3D打印脑组织。这些脑组织能够像典型的大脑组织一样生长和发挥功能，虽然目前打印出的大脑组织还不能用于移植，但对于深入研究人类大脑并开发治疗阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病的新型疗法具有重要意义。

总之，尽管3D打印器官仍面临复杂性和时间上的挑战，但它作为一种解决器官短缺问题的新途径，具有巨大的潜力。未来的研究和发展将进一步推动3D生物打印的应用，为临床医学提供更多治疗选择。

更先进的供体器官保存技术

难以长时间保存具有生物活性的器官也是导致供体器官短缺的重要原因之一。传统的器官离体保存技术是低温静态冷藏，心脏的保存时间为4小时，肝脏为12小时，肾脏为24小时；胰脏、小肠等消化器官由于存在残留细菌、消化酶和组织驻留性淋巴细胞等因素，保存的难度更大、时间更短。

目前，研究人员也在积极开发能延长器官保存时间的技术，以便更充分有效地利用供体器官。例如，美国明尼苏达大学的研究人员开发了一种名为“纳米复温”的技术。该技术在冷冻器官并使用保护剂灌注器官时，添加了氧化铁纳米颗粒。在复温时，将冻存器官置于射频线圈中，电流会产生感应磁场，并通过器官中的铁粒子产生热量。同时，保护剂通过毛细血管均匀地灌注到器官内部。由于射频电场能够无衰减地穿透组织，可以在保证升温速率的同时实现均匀加热，从而在复温过程中不损害器官。

在这项研究中，研究人员还使用乙二醇取代了原有的保护剂中的丙二醇，开发了一种新型冷冻剂—VMP，降低了冷冻剂的毒性。使用这种新技术后，保存了100天的大鼠肾脏在解冻后仍能保持活力，接受肾脏移植的大鼠在观察期内顺利存活了30天。

此外，美国哈佛大学的一个研究团队模仿北极林蛙的冷冻和复温原理，设计了一种合成糖，以保护肝脏，在-4℃的条件下成功保存人类肝脏超过27小时。美国加利福尼亚大学伯克利分校的研究人员采用较高的压力冷冻器官，以限制冰晶的形成。他们成功地在-4℃下将一颗猪心脏保存了21小时，然后移植到一只健康的猪体内。这种方法无需使用大量的冷冻保护剂，也减少了对器官的毒副作用。

现在，虽然器官移植仍面临许多挑战，但已经取得重要的进展。我们可以看到，异种器官移植的发展不仅可以解决器官短缺问题，还能够促进社会公正，让更多的人受益。同时，异种器官移植、3D打印器官、器官保存等器官移植相关技术仍需要进一步研究和发展，以提高手术成功率和器官移植患者的长期存活率。通过持续的努力和创新，我们可以期待器官移植在医学领域取得更大的突破，这样不仅能拯救生命，还能提高重症患者的生活质量，帮助他们开启全新的人生。

【责任编辑】张小萌