布鲁氏杆菌病的感染部位及机制研究

安绪平 张文杰 杨晓娟

摘要：布鲁氏杆菌病简称布病，农牧业发达的北方是其高发地区。该病的治疗在国内外都有一个相对成熟的方案，但部分患者的治疗效果仍不理想，早发现、早治疗对布病患者预后有重要意义。布鲁氏杆菌可感染多系统，除骨骼、脊柱、神经系统外，还可造成肝脏、心血管、双眼等感染，临床表现复杂多样。本文对布鲁氏杆菌种类及结构，常见感染部位及机制进行了综述。

关键词：布鲁氏杆菌；骨关节；神经型布鲁氏菌病

中图分类号：R516.7                                 文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.038

文章编号：1006-1959（2024）11-0180-04

Study on the Infection Site and Mechanism of Brucellosis

Abstract：Brucellosis is referred to as brucellosis. The northern region is a high incidence area of brucellosis due to the development of agriculture and animal husbandry. The treatment of the disease has a relatively mature program at home and abroad， but the treatment effect of some patients is still not ideal. Early detection and early treatment are of great significance to the prognosis of brucellosis patients. Brucella can infect multiple systems. In addition to bone， spine and nervous system， it can also cause liver， cardiovascular， binocular and other infections. The clinical manifestations are complex and diverse. In this paper， the species and structure of Brucella， common infection sites and mechanisms is reviewed.

Key words：Brucellosis;Bone and joint;Neurobrucellosis

布鲁氏杆菌病，简称布病，又名地中海弛张热、马耳他热、波浪热或波状热，是布鲁氏菌属细菌感染导致的常见人畜共患疾病，在全球范围内广泛传播。2020年我国报告的布氏杆菌病病例数为47 245例，2021年则为69 767例，发病率增加了46.9%。布鲁氏杆菌病具有明显的人群聚集、地域聚集、季节性分布等特点[1]。近年来表现出上升趋势，提示布鲁氏杆菌病的早发现、早诊断、早治疗仍是目前的主要研究热点之一。布鲁氏杆菌除直接与骨细胞等作用损伤机体外，还可影响某些关键蛋白、细胞因子表达进而影响机体，对流行病学史不详的患者，一旦表现出上述感染应尽早完善布病筛查与诊治，避免病程过长造成不可逆的损伤。本文通过阐述布鲁氏杆菌种类及结构，进而分析布鲁氏杆菌感染骨关节系统、泌尿系统及神经系统的临床特点，并对相应的最新发病机制做一综述。

1布鲁氏杆菌种类及结构

目前已被成功分离出的布鲁氏杆菌共有12种，牛、羊、犬及猪等是主要宿主。马耳他布鲁氏菌（羊种布鲁氏菌，B.melltensis）、流产布鲁氏菌（牛种布鲁氏菌，B.abortus）及猪种布鲁氏菌 （B.suis）是导致人体感染的主要原因。此外，还在某些布病患者体内分离出了罕见的鲸类海洋布鲁氏菌（B.ceti）、鳍足类海洋布鲁氏（B.pinipialis）、菌株B01及菌株B02等[2]。布鲁氏杆菌细胞膜结构可分为3层，从内层到外层依次为细胞质膜、外周胞质膜与外膜。布鲁氏杆菌可累及全身多器官、多系统，发热、多汗、乏力、骨关节痛、局部脓肿形成等是布鲁氏杆菌感染的常见症状[3]，也可累及主动脉导致感染性主动脉瘤、布菌性心内膜炎等[4，5]。考虑到布鲁氏菌感染具有非特异性，对于考虑布鲁氏杆菌感染的患者，应进行多系统、多器官症状分析尽量避免漏诊。

2骨关节系统

脊柱、骨骼是布鲁氏菌感染最常累及的部位。布鲁氏杆菌感染后通常表现为剧烈的腰背部疼痛、脊髓压迫、日常活动受限，甚至可能出现不可逆的永久性损伤。对于布鲁氏菌感染性脊柱炎的人群特点进行分析，发现40～60岁的男性农牧民是主要的感染人群，经常规治疗后仅76%患者的功能得到良好恢复[6，7]。

布鲁氏杆菌是一种兼性胞内寄生菌，可以直接与骨细胞、成骨细胞、滑膜细胞等作用影响骨关节系统，也可以通过调节免疫因子进而间接影响骨关节系统[8]。骨细胞是骨组织的主要组成部分，布鲁氏杆菌感染宿主后，可以直接进入细胞核内，直接影响细胞调节功能[9]。布鲁氏杆菌直接侵入成骨细胞并进行复制[10]，可以抑制骨细胞的进一步分化，导致骨质流失并表现出功能障碍。布鲁氏杆菌可以间接影响骨功能，通过下调缝隙连接蛋白Cx43的表达，抑制成骨细胞分化进而影响骨重塑[11]，也可以传递骨分解代谢的信号加速骨质分解，进一步表现出骨骼系统的损伤。研究发现，布鲁氏杆菌可以诱导骨细胞凋亡，当骨细胞水平明显下降时，除了骨质流失外，还导致其表达的骨桥蛋白、整合素ɑνβ3水平明显下降；这一反应进一步减少了透明质酸的含量，给关节软骨的修复及代谢稳态的维持带来了持续的损伤[11，12]，并导致骨细胞、破骨细胞等表达核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、肿瘤坏死因子（TNF）-α和白细胞介素（IL）-17等进一步加剧骨损伤，同时调动免疫细胞参与不断增强的炎症反应对机体造成进行性损伤。这是导致布菌性骨关节炎的重要作用机制之一。有研究[13，14]对布菌性脊柱炎患者分析发现，布鲁氏杆菌感染时，肥大细胞等发生不同程度的激活，上调P38MAPK、NF-κB等表达水平，诱导血液中IL-1β、IL-6、IL-4、TNF-α、IFN-γ、CXCR3等炎症因子水平升高，骨组织周围这些炎症因子的水平也随之增加，这进一步说明了布鲁氏杆菌可以与免疫细胞作用，激发炎症反应从而导致骨组织的持续受损。此外，IL-6、TNF-α、IL-4等水平的升高与布菌性脊柱炎疼痛程度也密切相关，当疼痛程度越强时炎症因子水平相应升高。高水平IL-4抑制Th1细胞增殖，减弱了体内细胞免疫的强度，为布鲁氏杆菌逃避免疫清除提供了条件[15]。

3泌尿生殖系统

泌尿生殖系统是布鲁氏杆菌感染累及的另一重灾区[16]。对布鲁氏杆菌感染的适龄期男女进行分析发现，感染后均表现出不同程度的睾丸炎、附睾炎、子宫内膜炎、卵巢炎、输卵管炎等，且男性感染生殖系统感染后表现出显著睾丸水肿，伴有发热、疼痛等临床表现。也可影响肾小球、肾小管、肾盂等生理功能，导致肾功能损伤[17，18]。对此类患者进行规范的抗布鲁氏杆菌治疗后，症状明显改善。

Alarbid A等[19]和Bapir R等[20]通过对分析急性附睾-睾丸炎患者临床特点进行分析发现，9%的患者均为布鲁氏杆菌感染阳性，淋巴细胞含量明显升高，需进一步与睾丸肿瘤鉴别。部分患者感染布鲁氏杆菌后，睾丸未见明显炎症反应，炎症细胞未见明显异常，临床可见睾丸占位性改变，规范执行抗菌治疗方案时，睾丸占位减小。因此，对流行病学接触史合并有睾丸异常，应进一步排除布鲁氏杆菌性睾丸炎可能。布鲁氏杆菌感染导致肾小球、肾小管、肾间质等多处损伤。抗布鲁氏杆菌感染治疗6周，表现出明显的肾病综合征、肾功能衰竭等症状；行肾脏穿刺活检显示毛细血管内增生性肾小球肾炎伴少量新月形形成，免疫荧光染色仅显示C3阳性染色[21]，这进一步证明了在布鲁氏杆菌感染慢性化过程中，肾病综合征、急性肾损伤及冷球蛋白血症等可以共存，提示布鲁氏杆菌可能直接影响肾小球等，也可激发免疫反应，造成免疫复合物沉积加重肾脏损伤。对于此类患者减少免疫复合物沉积是治疗的一个重要方面，糖皮质激素治疗的选择时期显得尤为重要。通过观察小鼠妊娠前后子宫的变化，发现布鲁氏杆菌对非妊娠子宫有更强的侵袭能力并在其中定居，通过诱导调节性T细胞等炎细胞聚集并高表达肿瘤坏死因子受体Ⅱ（TNFR2）进削弱子宫对感染的清除能力，从而减少成功怀孕的次数，导致布鲁氏杆菌长期潜伏[22]。布鲁氏杆菌不仅导致生殖系统的慢性炎症，也在一定程度影响生育能力。因此，早期诊断并开始治疗布鲁氏杆菌病可以在一定程度上减少泌尿生殖系统的损伤，减少对人体的长期危害。

4神经系统

布鲁氏杆菌侵犯神经系统称为神经型布鲁氏菌病，这类疾病具有发病率低、诊断困难、预后差等特点[23]。分析神经型布鲁氏菌病患者的临床特点，发现多表现出急性脑脊髓炎、局灶性脑炎等神经系统感染特点[24，25]，部分患者脑脊液中虽未有明显的布氏杆菌感染证据，但规范抗菌治疗均可明显改善患者预后。Dhar D等[26]指出某些具有双耳听力丧失、急性脑梗死、单纯颅内压升高等表现的患者[27，28]，进行规范治疗后症状均改善。这提示神经型布鲁氏菌病具有非特异性的临床表现。复杂的发病机制可能是导致其临床表现多样化的原因之一。血脑屏障是神经系统重要防护屏障之一，布鲁氏杆菌无法直接穿透血脑屏障，但可以通过影响血脑屏障、单核细胞、中性粒细胞等感染神经系统。布鲁氏杆菌粘附于人脑微血管内皮细胞并大量复制，诱导单核细胞聚集、吞噬布鲁氏杆菌，形成单核细胞-布鲁氏杆菌复合体，该复合体可穿透人脑微血管内皮细胞。布鲁氏菌脂蛋白与血小板相互作用并促进血小板活化，活化后的血小板通过调节Erk1/2信号通路促进人脑微血管内皮细胞的活性及单核细胞、中性粒细胞的迁移能力，从而提高布鲁氏杆菌穿过血脑屏障的能力，加剧对血脑屏障的损伤。将单核细胞-布鲁氏杆菌复合体与胶质细胞共培养，发现胶质细胞内可见布鲁氏杆菌活动[29，19]，从而完成了布鲁氏杆菌的迁移。布鲁氏杆菌合成的外膜蛋白Omp31通过调节p38MAPK/MK2信号通路，诱导星形胶质细胞凋亡，提高布鲁氏杆菌复制、侵袭能力[30]。布鲁氏杆菌在穿透血脑屏障时消耗大量单核细胞、中性粒细胞等免疫细胞，导致机体免疫功能下降。当出现神经系统感染症状明显，但免疫细胞反应并不明显时，应完善神经型布鲁氏杆菌病的相关检查及治疗。

5其他

布鲁氏杆菌可感染人体多个部位，除上述常见感染外还有一些罕见感染。Arriola Benitez PC等[31]利用布鲁氏杆菌感染肝星状细胞，其DNA和Ⅳ型分泌系统（type four secretion systems， T4SS）可以导致AIM2和NLRP活性水平增加，并分泌出IL-1β。高水平IL-1β可以明显促进肝星状细胞的增殖和纤维化转化，从而导致肝纤维化水平的增加。当布鲁氏杆菌感染合并有肝病基础时，在肝功能允许的条件下应尽快启动抗菌治疗，避免肝纤维化进一步损伤肝脏。当其累及动脉时，可表现为假性动脉瘤[32]；当累及双眼时，最常表现为葡萄膜炎、结膜炎、外展神经麻痹，甚至可导致失明[33]。偶可表现为非自愿、不规则定时、非重复的随机分布性突发舞蹈病伴发热[34]。布鲁氏杆菌感染的临床表现多种多样，累及不同的器官时常表现出不同症状。

6总结

布鲁氏杆菌病的治疗目前虽然已经较为成熟，但对布鲁氏杆菌感染尤其是特殊器官的罕见感染，目前仍缺乏足够认识。这需要对特殊患者流行病学史、既往史的采集更加重视，对明确诊断为布鲁氏杆菌病的患者进行长期跟踪、随访，避免遗漏某些并发症。目前，对布鲁氏杆菌病的实验室诊断仍以试管凝集试验、虎红平板试验等为主，寻找一种更为高效、定量的诊断方式是进一步研究的方向。

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