立体定向放射治疗联合深部热疗在中晚期肝癌中的临床应用

徐振华 向世强

摘要：目的  探讨立体定向放射治疗联合深部热疗对中晚期肝癌的疗效及毒副反应。方法  收集2020年6月-2022年2月广州中医药大学金沙洲医院收治的中晚期肝癌患者33例，采用立体定向放射治疗联合深部热疗治疗，分析患者临床疗效、生存情况及毒副反应。结果  全组患者中有32例患者可评估疗效，其中获CR 1例（3.13%），PR 24例（75.00%）、SD 4例（12.50%）、PD 3例（9.38%），RR为78.13%，DCR为90.63%。32例患者总生存时间为5～26个月，中位总生存时间为12.6个月，1年的总生存率为81.25%。常见的毒副反应为血液性毒性和胃肠道反应，大部分为轻度到中度，无治疗相关性死亡。结论  立体定向放射治疗联合深部热疗在中晚期肝癌中的疗效确切，且安全性较高，有望弥补单一放射治疗所致的不足。

关键词：中晚期肝癌；立体定向放射治疗；深部热疗

中图分类号：R735.7                                  文献标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2024.11.021

文章编号：1006-1959（2024）11-0112-04

Clinical Application of Stereotactic Body Radiotherapy Combined with Deep Hyperthermia

in Advanced Liver Cancer

Abstract：Objective  To investigate the efficacy and toxicity of stereotactic body radiotherapy combined with deep hyperthermia in the treatment of advanced liver cancer.Methods  A total of 33 patients with advanced liver cancer admitted to Jinshazhou Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine from June 2020 to February 2022 were collected and treated with stereotactic body radiotherapy combined with deep hyperthermia. The clinical efficacy， survival and side effects of the patients were analyzed.Results  There were 32 patients who could be evaluated for efficacy， including 1 case （3.13%） of CR， 24 cases （75.00%） of PR， 4 cases （12.50%） of SD and 3 cases （9.38%） of PD， with RR of 78.13% and DCR of 90.63%. The overall survival time of 32 patients was 5-26 months， the median overall survival time was 12.6 months， and the 1-year overall survival rate was 81.25%. The common side effects were hematological toxicity and gastrointestinal reactions， most of which were mild to moderate， and there was no treatment-related death.Conclusion  Stereotactic body radiotherapy combined with deep hyperthermia is effective and safe in the treatment of advanced liver cancer， which is expected to make up for the deficiency caused by single radiotherapy.

Key words：Advanced liver cancer;Stereotactic body radiotherapy;Deep hyperthermia

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是全世界最常见的消化系统恶性肿瘤，是全球发病率第6位和死亡率第4位的恶性肿瘤[1]。根据国家癌症中心收集的全国各肿瘤登记处提交的《2019中国肿瘤登记年报》[2]统计数据显示，2016年我国肝癌发病率居癌症发病谱第4位，死亡率高居第2位，疾病负担较重。临床上肝癌起病隐匿、进展迅速，易侵犯肝内血管，有44%～62.2%的肝癌患者合并门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis， PVTT）[3-5]，意味着绝大多数患者失去手术及根治机会。随着医疗水平不断的提高及治疗手段的多样化，虽然近些年晚期肝癌患者的生存期有所延长，但整体中位生存期仍十分有限，5年生存率仅12.1%[6]。肝癌的放射治疗经过多年的实践探索[7]，已经充分的显示出肝癌对放疗敏感，剂量越高，其治疗效果越显著[8]。但随着剂量的增加，放射性肝病的发生率也随之增加，与肝癌患者多有基础性肝病、肝功能储备有不同程度下降等因素有一定的关系[9，10]。因此，如何在不提高放射剂量的同时又能保证放射生物学效应成为临床研究的难点。而热疗作为一种物理治疗手段，通过设置一定的温度，对患者病灶部位加热，具有抗肿瘤作用，但单独使用作用较弱，临床中主要作为辅助抗肿瘤手段，常与放疗联用，已在多个瘤种中得到广泛的应用[11]。本研究通过回顾性分析，探讨立体定向放射治疗联合深部热疗在不可手术切除中晚期肝癌治疗中的应用价值，现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料  收集广州中医药大学金沙洲医院2020年6月-2022年2月采用立体定向放射治疗联合深部热疗治疗的中晚期肝癌患者33例，其中男21例，女12例，年龄31～72岁，中位年龄56岁。23例患者经术后病理组织学或穿刺活检确诊为HCC，其中包括肝细胞癌17例，胆管细胞癌6例；10例经临床诊断为HCC。纳入标准：①不可手术切除；②均接受过标准的一线治疗（血管介入±靶向药物）；③预计生存期>3个月；④肝功能Child-Pugh 分级为A级或B级；⑤血常规、肝肾功能、凝血功能、心电图符合行放疗、热疗的标准；⑥均有可测量的病灶，且病灶数目小于5个。排除标准：①有严重内科疾病如心力衰竭、脑卒中、控制的感染等；②肝脏病灶接受任何方式的放射治疗；③肝功能转氨酶超过上限的3倍或Child-Pugh分级为C级；④卡氏评分（karnofsk performance score， KPS）≤60分。本研究经广州中医药大学金沙洲医院伦理委员会批准，患者均知情且签署知情同意书。

1.2仪器与设备  瓦里安Truebeam直线加速器（配置KV级CBCT图像引导系统及呼吸门控系统）、美国第四代BSD2000深部热疗机、西门子大孔径模拟CT定位机。

1.3方法  ①放疗定位：所有患者均采用发泡胶联合体部热塑模进行体位固定，采用碘佛醇对比剂行增强CT定位，同时通过自由呼吸采集4D-CT图像；②靶区勾画：通过Eclipse TPS计划系统进行增强CT及磁共振多模态融合并精准勾画靶区，通过4D-CT评估病灶的活动度并形成ITV；③处方剂量：40～50 Gy，分割次数5～12次，中位生物等效剂量（biological equal dose， BED）为72 Gy，每周治疗5次；正常肝（Liver-GTV）剂量限制：肝功能Child-Pugh A级，正常肝脏体积超过700 ml，Liver-GTV受量小于15 Gy。肝功能Child-Pugh B级，Liver-GTV受量小于6 Gy；④计划设计：采用非均准模式（flattening filter free， FFF）、立体定向放疗技术（stereotactic body radio-therapy， SBRT）进行计划设计，65%～80%等剂量曲线包绕病灶；⑤实施治疗：所有患者均采用图像引导技术进行治疗，治疗前通过CBCT进行复位及调整摆位误差；⑥热疗：同步开始热疗，热疗需经过TPS计划系统确定大体治疗部位及深度，并加热至41.5 ℃，持续30 min/次，2次/周。

1.4观察指标

1.4.1临床疗效  于治疗前、治疗中及治疗后3个月均每1～2周复查血常规、肝肾功能、心电图等检查。每3个月全面复查和评估病情一次，随访至2023年2月。按照RECIST 1.0版标准评估疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。其中，CR：所有靶病灶消失；PR：靶病灶最长径之和与基线状态比较，至少减少30%；PD：靶病灶最长径之和与治疗开始之后所记录到的最小的靶病灶最长径之和比较，增加20%，或者出现一个或多个新病灶；SD：介于部分缓解和疾病进展之间。以CR+PR计算总缓解率（RR），以CR+PR+SD计算疾病控制率（DCR）。

1.4.2生存情况  总生存期（OS）指从放疗开始至死亡或末次随访的时间。随访采取复查或电话询问方式。1.4.3毒副反应评价  按照RTOG急性放射损伤分级标准[12]进行评价，毒副反应主要评价指标为血液学[白细胞（WBC）、血小板（PLT）、中性粒细胞（N）、血红蛋白（Hb）]、胃肠道、肝、肾功能7项指标，分为0～4级，见表1。

1.5统计学方法  采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析。计量资料以中位数表示，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2结果

2.1客观疗效分析  所有患者均按计划完成放疗及热疗，随访过程中有1例患者未返院复查及失联，余患者均通过复查评估疗效。获CR 1例（3.13%），PR 24例（75.00%）、SD 4例（12.50%）、PD 3例（9.38%），RR为78.13%，DCR为90.63%。

2.2 生存情况  32例患者的总生存时间为5～26个月，中位总生存时间为12.6个月，1年的总生存率为81.25%（26/32）。

2.3毒副反应  全组1～2级中性粒细胞减少发生率为40.63%（13/32），1～2级血小板减少发生率12.50%（4/32）。全组恶心、呕吐等消化道反应均为1～2级，对症处理后可恢复；治疗过程有1例急性消化道出血患者，与治疗无直接关系，考虑与患者基础病情有关，对症处理后好转，延迟1周以后完成治疗。无治疗相关性死亡。

3讨论

我国作为肝癌大国，80%以上患者具有基础肝病（乙肝和肝硬化），该疾病起病隐匿、侵袭性强、进展迅速，未来一段时间内仍然为严重威胁人民健康的主要恶性肿瘤之一[13，14]。尽管近些年不断有新靶向药物、免疫药物进入临床并获得肝癌适应证[15]，但肝癌晚期的生存期及生活质量仍然不容乐观。立体定向放射治疗作为一种新的放射治疗技术，在多个病种中的疗效已经得到充分证实，其对小肝癌的治疗效果与传统的外科手术或射频消融相当，可作为早期肝癌的根治性治疗手段之一[16]。

放射治疗（radiation theraphy， RT），主要包括三维适形放疗（3 dimensional conformal radiation theraphy， 3D-CRT）、调强放疗（intensity-modulated radiation therapy， IMRT）、图像引导放疗（image-guided radiation therapy， IGRT）和立体定向放疗（stereotactic body radio-therapy， SBRT）。既往临床因放疗精准度不够、呼吸动度控制不足等因素，对正常肝组织的保护不到位，进而导致不可逆的肝功能损伤，因此放疗很少应用于HCC患者的治疗。自从CT技术应用于RT计划中后，目前SBRT放射治疗技术已成为治疗晚期HCC的一种有效而安全的技术[17]，既可以充分地给予肿瘤病灶高杀瘤剂量（有效性），又可以将放射性肝病的风险降至最低（放射性肝病发生率<5%）[18]。SBRT具有高生物有效剂量、高局控率、侵袭性小等特点，可在短期（通常1～2周左右）内完成[19，20]。但放疗毕竟是局部治疗，对于中晚期肝癌来说，仍然需要一个综合的治疗方案才能取得更佳的治疗效果及生存期。van der Zee J等[21]研究表明，热放疗治疗晚期宫颈癌3年的病灶控制率和生存率得到明显改善。考虑原因为，热疗的机制主要包括以下方面：对肿瘤细胞直接杀伤作用；对肿瘤血管的影响；可引起肿瘤细胞的凋亡；提高机体免疫力；热休克蛋白的表达在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。随着科学技术的发展，热疗的相关设备逐渐更新进步，近年来相关研究逐渐增多。热疗作为辅助抗肿瘤的手段之一，与放疗有相互协同增敏的作用。本研究结果显示，所有患者均能顺利完成治疗，耐受性良好，毒副反应较小，部分病例毒副反应表现为1～2级，未发生3级以上的不良反应，未发生治疗相关死亡，因此安全性较高。肝癌作为我国的常见恶性肿瘤，近10年生存率未获明显提高，新的治疗模式一直在不断的探讨之中，SBRT应用于早期肝癌的疗效已经得到证实，但对于中晚期肝癌病灶较大、浸润范围较广、常合并血管侵犯等特点，SBRT无法有效提高生物剂量，生物效应大打折扣。而联合深部热疗可以有效增加肿瘤细胞对于放疗的敏感性，从而提高疗效，在中晚期肝癌的治疗中有着积极的作用。但因本研究为回顾性分析，且样本量有限，未来仍需大样本前瞻性随机对照研究进一步评价SBRT治疗联合热疗治疗中晚期肝癌的局部控制情况及远期疗效。

综上所述，立体定向放射治疗联合深部热疗在中晚期肝癌中的疗效确切，且安全性较高，有望弥补单一放射治疗所致的不足。

致谢：感谢广州中医药大学金沙洲医院提供的数据支持。

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