光学离焦对脉络膜结构的影响研究进展

杨孟帆 吕莎 李华

作者单位：重庆医科大学附属永川医院眼科，重庆 402160

近视已成为全球性的公共健康问题，是全世界视力损害的主要原因。2000年近视患病率为22.9%，高度近视占世界人口的2.7%；预计到2050年，全世界的近视患病率将增加到49.8%[1]。近视问题在中国和日本等东亚国家尤为严重，青少年的近视患病率可高达80%以上[2]。由于COVⅠD-19大流行期间用眼行为的改变，儿童青少年的近视患病率增幅较大，近视防控形势的挑战更加严峻[3]。近视眼的发生发展是渐进且不可逆转的，尤其高度近视引起的相关并发症，如视网膜脱离、黄斑病变、脉络膜新生血管可导致无法逆转的视力损失，甚至致盲[4]。尽管越来越多的学者关注和研究近视的发生和进展，但其中的机制至今仍不明确。近年来，脉络膜结构的变化和近视进展的相关性受到越来越多的关注，多项研究表明脉络膜厚度及血流变化可能是调控眼球生长与重塑的一个重要因素[5]。在动物模型的研究中表明，脉络膜的厚度及血流会根据施加的离焦信号而进行调节变化，这些变化与眼球的生长变化相关[6]。随着OCT成像技术的迅速发展，人类对脉络膜结构的测量也越清晰与准确。有研究表明人眼的脉络膜是一个动态变化的结构，视网膜光学离焦信号可能会导致脉络膜发生变化[7]。视网膜离焦信号可能启动了信号级联，这些化学信号通过脉络膜传递，引起巩膜细胞外基质合成的改变，从而改变巩膜的生物力学特性，最终导致眼轴生长和近视屈光度增加[8]。笔者就光学离焦对脉络膜结构的影响相关研究进展进行综述。

1 光学离焦在眼球生长中的调控作用

近视的发生发展机制十分复杂，至今仍没有完全明确的定论。目前视网膜光学离焦的变化一直是近视防控的研究热点。既往研究认为黄斑中心凹的视觉信号在调控眼球的生长及近视进展中占主导地位，然而后续研究发现周边视网膜离焦信号对眼球生长的调控起主要作用[9]。Wallman和Winawer[10]指出，周边离焦比中央离焦在眼球生长和屈光发育过程中起着更重要的作用；视网膜周边处于远视离焦时，周边物体成像于视网膜之后，促使眼球周边局部增长，刺激眼轴发生补偿性的增长，从而导致轴性近视的发生发展；相反地，近视离焦可能会抑制眼轴的生长，从而减缓近视的发生发展。随后，Smith等[11-12]在动物实验模型研究中验证了这个观点。研究者发现激光烧灼恒河猴的黄斑中心凹后，周边视网膜离焦仍可以诱导其眼球的屈光发育、形觉剥夺性近视的形成以及实验诱导性屈光不正的恢复，可见黄斑中心凹对眼球生长的调控并不是必不可少的。该团队另一实验使恒河猴配戴一种特殊设计的镜片（中央区保留直径为6 mm的孔径，周边给予负透镜以构建周边远视离焦模型），结果发现配戴一段时间后，可以诱导恒河猴眼轴增长和近视形成，由此证明当周边视网膜和中央视网膜的视觉信号存在冲突时，周边视网膜的视觉信号可能主导眼球生长和屈光发育。在上述研究基础上，Smith等[13]对周边离焦信号的作用进行了进一步的研究，表明灵长类动物的近视离焦效应是通过一种局部的、区域选择性的整合方式进行调节。综合上述研究推断，周边视网膜的离焦状态可能以独立于中心视觉的方式调控眼球生长和屈光发育。

2 光学离焦对脉络膜变化的影响

早期近视动物模型的研究发现，短期的远视离焦引起快速脉络膜厚度变薄后会伴随长期的眼轴增长速率加快和近视的发展，相反，近视离焦引起快速脉络膜增厚将导致长期的眼轴增长速率减慢和远视的发展[14]。在此研究基础上，Read等[7]在对28 名成年受试者的研究中发现，受试者在配戴负透镜形成远视离焦状态，并远距离观看电视60 min后，眼轴显著增加、脉络膜厚度变薄；而受试者配戴正透镜形成近视离焦状态，并远距离观看电视60 min，会出现眼轴长度显著缩短、脉络膜厚度增加。在另外一项对成人的研究中也观察到相同的现象，即中心凹下脉络膜厚度随着近视离焦信号的刺激而显著增加，而随着远视离焦信号的刺激而减少[15]。与此同时，研究者还发现儿童青少年（8～16岁）在分别接受正负透镜离焦信号2 h刺激后，脉络膜厚度也会有相应变化，并且与成人的研究结果相一致[16]。这些研究表明人类视觉系统能够检测到光学离焦信号并相应地发生脉络膜的结构变化，可能以此减少光学离焦带来的视觉模糊，而脉络膜可能在传递视网膜的离焦信号中发挥重要作用。脉络膜在厚度改变的同时，也作为视网膜和巩膜之间的信号通路，将离焦信号传递至巩膜，导致了眼球的生长[8]。目前，观察人类脉络膜对视网膜离焦信号刺激作出反应的大多数研究都使用了简单的全视野球面光学离焦，而少数研究则观察了人眼对更复杂的离焦信号刺激的反应。其中一项研究发现受试者在接受半视野近视离焦刺激的情况下观看固定的视觉场景60 min，会出现局部区域脉络膜增厚，增厚反应主要集中在接受离焦信号刺激的脉络膜区域，这证实了人眼的脉络膜能够对施加的离焦信号产生局部的区域反应[17]。尽管脉络膜的增厚或变薄的确能将视网膜推向离焦图像平面，但在人眼中测量出的脉络膜变化幅度太小，最大仅为20 μm，仅相当于0.05 D左右，远小于研究者们施加在眼前的离焦度数，无法完全改善视力[18]。因此，脉络膜厚度的变化被认为可能是眼轴增长加速（脉络膜变薄）或延缓（脉络膜增厚）的信号标志。虽然目前对于脉络膜厚度调节的确切机制尚不清楚，但在近视眼脉络膜厚度变化的过程中，发现脉络膜血流同样有明显改变[5]。对此，有研究者提出脉络膜血流的改变可能是视网膜离焦信号诱导脉络膜厚度变化的潜在机制[19-20]。一项研究发现，脉络膜血流也表现出对离焦信号的双向反应，与脉络膜厚度一致：实验豚鼠在配戴-4.00 D的负透镜后（视网膜周边构成远视离焦），出现近视加深，脉络膜厚度变薄，脉络膜血流灌注减少；而在去除诱导因素4 d后，观察到这2个脉络膜参数均增加[19]。最近一项对成年人的研究也得出了一致的结论：18 名成年人配戴+2.50 D镜片进行近视离焦刺激，在观看30 min电影后发现脉络膜血流增加[20]。上述研究表明，视网膜光学离焦信号可能会引起脉络膜厚度和血流改变，从而改变视网膜和巩膜的血供，在近视发生发展早期发挥重要作用。

3 不同近视防控措施对脉络膜结构和血流的影响

近年来，基于光学离焦技术控制近视的原理，不同的近视防控手段如角膜塑形镜、多区正向光学离焦节段框架眼镜、高度非球面微透镜片的框架眼镜和多焦点软性角膜接触镜等在临床上得到了广泛的应用[21]。这些用于控制近视的光学干预措施对脉络膜的影响日益成为相关研究的焦点[22]。

3.1 高度非球面微透镜片

高度非球面微透镜片通过采用蜂巢设计的镜片表面多个微型凸透镜产生光学离焦的效果，抑制眼轴生长，延缓近视增加[23-24]。保金华教授团队通过2年的随访研究得出，配戴高度非球面微透镜片的儿童与配戴单光镜片的儿童相比，近视发展减缓67%（约0.53 D），眼轴增长延缓64%（约0.23 mm）[23]。最近，该团队另一项对近视儿童配戴高度非球面微透镜片2年内脉络膜厚度变化的研究表明，与配戴单光镜片和低度非球面微透镜片的儿童相比，配戴高度非球面微透镜片可使脉络膜厚度显著增加，并且在一段时间内有持续效果[24]。

3.2 多焦点软性角膜接触镜

多焦点软性角膜接触镜通过改变眼球周边屈光状态，形成周边视网膜近视性离焦，从而控制近视的进展，其本质是改变周边像面结构参数与视网膜的位置关系[25]。与接受单光镜片比较，多焦点软性角膜接触镜并不会引起脉络膜厚度的显著变化[26]。这些结果与Breher等[27]获得的结果一致，他们推测脉络膜厚度的变化可能不是多焦点软性角膜接触镜发挥近视控制作用的主要原因。

3.3 角膜塑形镜

角膜塑形镜可通过使中央区域角膜变平坦和外周区域角膜变陡峭来重塑角膜形态，从而在视网膜中形成清晰的独立中心视力和相对周边近视离焦，光学离焦信号的这种改变可以导致脉络膜厚度和脉络膜血流量增加[28-29]。研究发现近视儿童配戴角膜塑形镜1 周后脉络膜厚度和脉络膜血流明显增加，且配戴1个月和3个月的脉络膜厚度与配戴1周无明显差异[28]。同样地，最近一项研究也得出了相似的结论，配戴角膜塑形镜1个月，可以诱导脉络膜血流和脉络膜厚度增加，这些早期的变化可以作为预测角膜塑形镜长期近视控制效果的监测指标[29]。

综上所述，越来越多的有力证据证明光学离焦信号能引起脉络膜相关参数的变化，可以双向调节脉络膜厚度及血流，因此脉络膜厚度和血流的改变可作为评价控制近视发生发展的潜在疗效指标。光学离焦对脉络膜结构变化的影响机制将是今后近视防控研究的一个重点，能够为光学离焦镜片的优化设计提供理论依据。

利益冲突申明 本研究无任何利益冲突

作者贡献声明 杨孟帆：收集数据，参与选题、设计及资料的分析和解释；撰写论文；对编辑部的修改意见进行修改。吕莎：参与选题、设计和修改论文的结果、结论。李华：参与选题、设计、资料的分析和解释，修改论文中关键性结果、结论，根据编辑部的修改意见进行核修