轻型卒中治疗的研究进展

丁刚玉 林 媛 徐建华

轻型卒中患者的临床症状轻微,早期及时给予积极的干预能够显著改善患者预后,降低病情进展的风险。近年来,轻型卒中治疗策略的深入研究取得了显著进展,引起了广泛关注。随着介入治疗技术的不断发展和新型抗血小板药物的研发,临床医师在治疗轻型卒中患者时拥有了更多选择的策略。本文简要介绍轻型卒中的概念和特点,同时探讨该领域治疗的最新进展,包括静脉溶栓、颅内血管介入治疗,以及抗血小板药物的应用。

1 概 念

轻型卒中,又称小卒中,通常用于描述非致残性和症状轻微的卒中患者。1970年,Perdue[1]首次提出轻型卒中的概念,指脑卒中达到顶峰时患者仅出现轻微的神经功能缺损症状,持续时间较长,多数情况下可在随访中恢复。2008年,Merino和Latour[2]提出可采用波士顿急性卒中影像量表判断轻型卒中,尽管该量表可以较全面地评估病情,但其可操作性差,且评估耗时长、花费高。2010年,Fischer等[3]提出采用美国国立卫生研究院卒中量表(national institutes of health stroke scale,NIHSS)评分判断轻型卒中:NIHSS各项评分均≤1分,且无意识障碍(意识各项评分必须为0);或NIHSS总分≤3分。2012年,Stecksén等[4]将诊断轻型卒中的NIHSS评分总分上限提高至≤5分。根据《短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专家共识(2014年)》[5],轻型卒中的定义:一种血管原因所致的突发性局灶性轻型神经功能障碍(NIHSS总分≤3分),持续时间≥24 h,或神经功能障碍是由影像学检查与临床症状相关的缺血性梗死所致,而非由影像学检查发现的脑出血所致。2016年,《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》[6]将改良的Rankin量表(modified Rankin scale, mRS)评分≤3分纳入轻型卒中的诊断标准。《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[7]中,轻型卒中的诊断标准为NIHSS评分≤3分;2019年美国心脏协会/美国卒中协会的指南[8]则采纳了NIHSS评分≤3或5分的定义。

在卒中患者的早期诊断和治疗中,明确卒中类型对于制订有效的治疗方案和预后评估至关重要。轻型卒中是卒中的一种常见亚型。明确轻型卒中的定义标准有助于临床医师和患者能够更清晰地了解病情,并制订个体化的治疗策略。尽管国际上对于轻型卒中的诊断标准尚未形成共识,但目前普遍将NIHSS评分≤3分作为主要判断指标。这一标准的采用有助于为轻型卒中的诊断提供明确的指导,并为医疗团队和患者共同参与制订治疗策略提供基础。

2 轻型卒中的特点

轻型卒中的特点在于其病情较轻,往往容易被忽视或误诊。第3次中国国家脑卒中登记数据显示,轻型卒中在急性缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack, TIA)中的占比高达51.7%[9]。研究[10-11]显示,在英国和加拿大的轻型卒中患者中,分别有17.6%和31.0%的患者存在颅内动脉狭窄,由于症状轻微而未进行静脉溶栓治疗。值得注意的是,轻型卒中患者存在较高的卒中复发性风险,在发生轻型卒中后7 d、1个月和3个月时,其复发率分别为11.5%、15.0%和18.5%[12]。对于未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者,有29%的患者在发病90 d内预后不佳,并且在发病5 d内症状恶化更为普遍[13]。尽管轻型卒中的发病率和潜在颅内动脉狭窄发生率均较高,但由于未引起足够重视,许多患者错过了最佳的治疗时机。因此,轻型卒中的早期诊断与治疗具有重要意义。

3 静脉溶栓在轻型卒中患者中的应用

在临床实践中,对于急性轻型卒中患者是否应接受静脉溶栓治疗及其安全性问题仍存在争议。Khatri等[14]进行的PRISMS试验旨在研究阿替普酶与阿司匹林对轻型卒中未明显致残患者功能结局的影响。然而,由于阿替普酶组有3.2%(5/156)的患者发生症状性颅内出血,导致该试验提前终止。Majidi等[15]在PRISMS试验的基础上,应用MRI筛查发现,在符合条件的轻型卒中患者中,静脉溶栓后24 h MRI检查发现症状性出血的发生率<1%,其中84.6%为点状出血,且亚组分析未发现症状性颅内出血。Wang等[16]将轻型卒中患者分为静脉溶栓治疗组(385例)、双抗治疗组(215例)和阿司匹林单抗组(230例)进行研究发现,静脉溶栓治疗组有8例患者发生症状性颅内出血,双抗治疗组有2例患者出现轻微出血,阿司匹林组发生严重出血事件、中度出血事件各1例。该研究结果表明,静脉溶栓治疗并未显著增加有症状性颅内出血的发生风险。尽管如此,在实施静脉溶栓治疗时需要综合考虑上述研究中设计的多个安全性因素,并在临床操作时须谨慎。总体而言,在仔细筛查和管理的前提下,静脉溶栓治疗对于急性轻型卒中患者是有效且相对安全的。

轻型卒中患者是否应该接受静脉溶栓一直是学术界争议的焦点。Chen等[17]的研究发现,与未接受静脉溶栓治疗的患者相比,轻型卒中患者在静脉溶栓治疗后3个月内的mRS评分更佳,尤其对伴有大动脉粥样硬化的卒中亚型的疗效更为显著。Haeberlin等[18]研究发现,对于无快速早期改善或大血管闭塞的轻型卒中患者,无论是静脉溶栓治疗还是最佳药物治疗,在预后方面都能获得良好的效果;接受静脉溶栓治疗的患者更有可能完全缓解症状,且静脉溶栓治疗是3个月时mRS评分为0的独立预测因子(OR=3.33,P<0.01)。Wang等[19]把轻型卒中患者进行了分类,发现对于非大动脉粥样硬化型患者,接受与未接受静脉溶栓治疗的患者预后的差异无统计学意义。然而,在接受静脉溶栓治疗的大动脉粥样硬化型患者中,90 d的预后优于未接受治疗的患者。进一步的亚组分析发现,接受静脉溶栓治疗无串联病变的大动脉粥样硬化型患者,90 d的预后较未接受治疗的患者更好;而接受静脉溶栓治疗的有串联病变的大动脉粥样硬化型患者,90 d的预后与未接受治疗的患者的差异无统计学意义。Tsivgoulis等[20]发现,将轻型卒中定义扩展到NIHSS评分<6分,静脉溶栓治疗对于存在大血管或远端闭塞的患者能够改善其出院时和3个月后的神经功能,而症状性出血、严重全身出血及3个月死亡率与未接受静脉溶栓治疗的患者相比的差异均无统计学意义。TEMPO-1试验结果表明,使用替奈普酶治疗颅内闭塞的轻微卒中是可行且安全的;在静脉输注替奈普酶后,患者90 d内的完全再通率与预后良好呈正相关(RR=1.65, 95%CI为1.09～2.50),但该试验为小样本研究,其结论仍有待更大规模、随机的对照试验进一步证实[21]。

总的来说,轻型卒中患者是否应该接受静脉溶栓治疗存在争议,越来越多的研究显示,静脉溶栓在改善预后方面发挥积极作用,且不良反应较少。然而,对于不同类型卒中患者的治疗效果还需要更多的深入研究和验证。替奈普酶是一种新型溶栓药物,已经显示出较好的临床效果,但其进一步得到循证医学证据的支持仍待深入研究。

4 颅内血管介入治疗

颅内血管介入治疗被认为是针对合并大血管闭塞患者的新型治疗方式。在治疗指征方面,一般视NIHSS评分为首要标准[8],即认为NIHSS评分≥6分的患者需要接受血管介入治疗。然而,对于轻型卒中患者如何进行血管介入治疗一直是临床医师面临的难题。研究结果表明,机械取栓治疗能迅速改善大脑中动脉M1段闭塞且NIHSS评分≤5分的患者预后[22-23],机械取栓后血栓溶解率高达95%[24]。对于前循环大血管闭塞且NIHSS评分<8分的患者,机械取栓或紧急取栓联合最佳药物治疗均可获得良好的预后[25]。在伴有基底动脉闭塞的轻型卒中患者中,桥接治疗优于单独的静脉溶栓治疗[26]。对于NIHSS评分≤5分的轻型卒中患者,直接机械取栓或在早期神经功能恶化后紧急机械取栓治疗可能更为有效[27]。在伴有基底动脉闭塞的情况下,桥接治疗可能优于单独静脉溶栓[26]。因此,临床医师在制订血管介入治疗方案时需充分考虑不同动脉闭塞类型,以获得更佳的治疗效果。

Lin等[28]的研究发现,在核心梗死快速增长速度>25 mL/h的患者中,通过血管介入治疗可以取得较好的临床预后。Saver等[29]的研究发现,在3 h内完成穿刺的患者,与标准治疗(符合溶栓指征的患者予静脉溶栓治疗,不符合的患者予抗栓药物治疗)比较,血管介入治疗的共同优势比为2.79;若穿刺完成时间为6 h,共同优势比降至1.98;若穿刺完成时间延长至8 h,共同优势比仅1.57。在390例完成血管再通治疗的患者中,每延长1 h的治疗时间会导致总获益率降低6.7%,获得功能独立(以mRS评分0～2分为标准)的患者比例降低5.2%,进一步揭示了尽早治疗的重要性。上述研究结果均表明,穿刺时间对患者预后有重大影响。此外,Wu等[30]的研究发现,在急性缺血性脑卒中患者中,尤其是在基底动脉闭塞的情况下,轻型至中型卒中患者的侧支循环通常优于重型卒中患者,因此,轻型至中型卒中患者接受机械取栓治疗后的预后可能更好。在临床实践中,临床医师需要尽早完成穿刺治疗,对不同类型的卒中进行分类治疗,并根据患者的具体情况及时调整治疗方案,以最大限度地提高治疗效果,达到更好的临床预后。

在血管介入治疗领域,安全性一直是被关注的焦点。Toth等[24]针对NIHSS评分<6分伴大血管闭塞的脑卒中患者的研究结果显示,在进行机械取栓治疗后,并未观察到相关并发症的发生或安全问题。Griessenauer等[31]的荟萃分析显示,在轻型卒中患者中,机械取栓与静脉溶栓治疗90 d预后的差异无统计学意义,且两者间颅内出血发生率和死亡率的差异均无统计学意义。此外,Messer等[27]的研究发现,在NIHSS评分≤5分的轻型卒中患者中,直接机械取栓和在早期神经功能恶化后进行紧急机械取栓的治疗均未发生症状性颅内出血。Goyal等[32]的荟萃分析显示,与静脉溶栓治疗比较,血管内血栓切除术治疗的患者未发生症状性颅内出血。上述研究结果表明,在血管介入治疗轻型卒中方面,机械取栓与静脉溶栓的治疗效果和安全性相似,而血管内血栓切除术治疗急性前循环闭塞引起的脑卒中能够显著降低患者90 d的mRS评分,且不会增加患者颅内出血的风险。因此,临床医师可以根据患者的具体情况选择最适合的治疗方案。在制订轻型卒中患者颅内血管介入治疗的指导原则时,不仅需要考虑NIHSS评分,还要关注其颅内大血管闭塞情况,尤其是在前循环闭塞血管内治疗方面的研究,目前备受关注。血管介入治疗的预后具有非劣效性,尤其是在侧支循环更好、核心梗死快速增长、更快速完成穿刺的情况下,血管介入治疗的效果更好。上述研究结果显示,血管介入治疗与静脉溶栓治疗者的症状性颅内出血发生率和死亡率的差异均无统计学意义,提示两种治疗方式的安全性相似。

5 抗血小板药物的应用

目前,双联抗血小板治疗(氯吡格雷联合阿司匹林)被广泛视为治疗轻型卒中的首选方法。2013年,Wang等[33]的CHANCE临床试验结果表明,在未接受静脉溶栓的TIA或轻型卒中患者中,与单独使用阿司匹林比较,双联抗血小板治疗能更有效地降低前90 d卒中发生的风险,而且未增加出血的风险。Johnston等[34]的POINT临床试验对该结论进行了外部验证,发现接受双联抗血小板治疗的患者90 d内主要缺血性事件的发生风险较低,但其大出血发生的风险增高。进一步研究[35]结果表明,双联抗血小板治疗能在前21 d内更有效地降低90 d主要缺血性事件的风险。扩大研究样本后的结果显示,相较于单独使用阿司匹林治疗,双联抗血小板治疗能够进一步改善轻型缺血性卒中和TIA患者的预后,减少残疾性卒中的复发率[36]。

近年来,新型抗血小板药物的研发为轻型卒中的治疗提供了新思路,新型抗血小板药物在静脉溶栓或血管介入治疗后的辅助治疗中呈现显著的优越性。有研究[37]发现,对于NIHSS评分<5分的轻中度卒中或TIA患者,替格瑞洛相较于阿司匹林能够显著降低患者二次卒中的发生率。然而,替格瑞洛组轻微出血(P=0.02)和呼吸困难(P=0.001)的发生率略高于阿司匹林治疗组。此外,Johnston等[38]的THALES试验发现,在发病24 h内未接受静脉阿替普酶治疗的TIA或NIHSS评分≤5分的卒中患者,采用阿司匹林联合替格瑞洛治疗30 d,能有效降低卒中的复发率和死亡率,但也会增加重度出血的风险。因此,如何更好地平衡双抗治疗的获益与风险,以及选择最合适的患者和最佳的治疗方案,仍然是使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗中亟待进一步解决的问题[39]。

替罗非班是一种新型抗血小板药物,在溶栓或介入治疗后的老年急性缺血性卒中患者及机械取栓失败后的患者中的治疗效果显著。然而,在使用过程中须谨慎,特别是在行动脉内注射时注意潜在的出血和死亡的风险。对于超溶栓时间窗内的老年急性缺血性卒中患者,李永芳等[40]的研究发现,静脉注射替罗非班能有效减轻神经功能缺损,改善患者预后,同时颅内和全身出血的风险较低。在静脉溶栓最初24 h内出现早期神经功能恶化的患者,Wu等[41]研究结果表明,早期使用替罗非班的疗效具有时间依赖性,对于较早接受替罗非班治疗的患者来说更为有效。此外,低剂量替罗非班可能不会增加颅内出血、症状性出血和死亡的风险。Zhang等[42]认为,在机械取栓失败后,注射小剂量的替罗非班有助于提高治疗成功率。在血管内血栓切除术的过程中,Yang等[43]的研究发现,静脉内给予替罗非班能够提高再通率,并且患者的预后良好,但动脉内给予替罗非班则增加出血和死亡的风险。

Wang等[44]研究阿司匹林和替罗非班的安全性和疗效发现,替罗非班组与口服抗血小板药物组间患者颅内出血、全身性出血或死亡差异发生率均无统计学意义(P值均>0.05);在神经功能改善方面,尽管两组均呈显著改善趋势,但替罗非班组在24 h、7 d和出院时的NIHSS评分均显著低于口服抗血小板药物组(P值均<0.05)。

在轻型卒中的抗血小板药物治疗领域,氯吡格雷联合阿司匹林的双重治疗方案已被纳入临床指南。该治疗方案显著改善患者90 d的预后,降低致残性卒中的复发率,且未增加中国人群的出血风险。针对轻型卒中的新型抗血小板药物,如替格瑞洛、替罗非班等,一些临床试验结果呈现出受益的趋势,尤其是在溶栓或介入治疗后作为辅助治疗更为安全有效。然而,这些试验结果仍需通过多中心、大样本的随机临床试验进一步验证。

6 总 结

综上所述,轻型卒中具有高发病率、潜在的高重度狭窄率和高复发率的特征。静脉溶栓在改善轻型卒中患者的预后方面疗效显著,且出血风险较低。在评估轻型卒中患者是否适合血管介入治疗时,需考虑是否存在颅内大血管闭塞。目前的观点认为,在患者侧支循环更好、核心梗死快速增长、更短时间内完成穿刺的情况下,血管介入治疗的预后更佳,且安全性较高。对于轻型卒中的新型抗血小板药物,临床试验结果显示出受益的趋势,特别是在溶栓或介入治疗后作为辅助治疗更为安全和有效。充分重视轻型卒中患者的治疗,选择合理的治疗方案,有助于改善患者的预后和提高生活质量。