肥胖与乳腺癌发生、发展相关性研究进展

王金秀，毛大华，杨森果，王玉佳，杨丹

作者单位：1贵州医科大学研究生院，贵州 贵阳 550001；

2贵州医科大学附属医院乳腺外科，贵州 贵阳 550001；

3贵黔国际总医院乳腺甲状腺科，贵州 贵阳550023

据全球肿瘤流行病统计数据（GLOBOCAN）报告（2020）版显示［1］，2020 年新发乳腺癌占总体癌症发病的11.7%，跃居癌症之首，同时乳腺癌也是造成女性病人癌症相关死亡的第二大疾病［2］，是威胁女性健康的重要因素。身体质量指数（body mass index，BMI）介于25.0～29.9 kg/m2时诊断为超重，而当BMI≥30 kg/m2时则视为肥胖。有报告［3］显示，我国超过二分之一的成人超重/肥胖，其中，面临超重的女性超过40%且10%被诊断为肥胖［4］。有报告［5］预测2030 年将会有超过一半的全球人口面临着肥胖问题，届时中国的肥胖人群将进一步增长，人数可能达到78 995 万（65.3%）。Pearson-Stuttard 等［6］研究表明，全世界范围内约3.9%的新发恶性肿瘤与高BMI相关，而高BMI值在影响人类健康方面，对于女性的影响相比于男性更大，特别是对女性乳腺癌及子宫内膜癌的危害。因此肥胖与乳腺癌的关系受到极大的关注。关于肥胖在乳腺癌中的作用，目前已有多项研究进行探索，但其研究结论不一。现综合已有的研究，从肥胖影响乳腺癌的发病机制和对绝经前后女性乳腺癌发生的影响以及肥胖乳腺癌病人可能治疗方法等方面进行阐述，以期在肥胖相关乳腺癌病人的诊疗中，为临床医师提供更多选择及新思路。

1 肥胖影响乳腺癌发病的机制

1.1 胰岛素及胰岛素样生长因子肥胖病人体内白色脂肪含量较正常人明显增高，而白色脂肪除储存能量外，还参与机体内分泌代谢的调节，它能够促进机体分泌如脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、血管内皮生长因子（VEGF）等多种物质，并将这些物质传递至周围组织及全身血管中，参与机体代谢的调节［7］。肥胖病人体内高水平的IL-6 可改变脂肪细胞表型，脂肪细胞对胰岛素的反应下降，进而介导胰岛素抵抗［8］。为探索抗胰岛素抵抗药物是否可以抑制肿瘤细胞增殖，Chou 等［9］建立了具有2 型糖尿病和人表皮生长因子受体2 过表达的小鼠乳腺癌模型，研究结果提示抗胰岛素抵抗治疗能够延缓乳腺癌的发病进程。一项关于绝经妇女的前瞻性队列研究［10］发现，绝经妇女体内胰岛素水平升高，其患乳腺癌的风险也明显增高［HR=1.46，95%CI：（1.00，2.13），P=0.02］。Christopoulos 等［11］发现体内高水平胰岛素可使胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的合成增加，IGF-1可以直接通过作用于乳腺癌MCF-7 细胞，诱导肿瘤血管内皮细胞因子形成，进而促进生成肿瘤组织血管，且IGF-1 的抗凋亡作用可进一步促进肿瘤细胞异常生长。一项荟萃分析结果［12］显示，无论月经状况如何，高水平IGF-1 妇女的乳腺癌发生风险显著增加［OR=1.28，95%CI：（1.14，1.44），P＜0.001］。有相关研究［13］表明，体内高水平的胰岛素可调控PI3K/AKT 信号通路，影响三大物质蛋白质、葡萄糖及脂质的代谢，从而促使癌细胞增殖、侵袭及转移。还有研究［14］发现IGF-1 与IGF-1 受体相结合，可导致胰岛素受体底物-1 激活，从而引起PI3K/AKT 及RAS/MAPK 信号通路发生联级反应，进而促进乳腺癌疾病进展。因此，对于高IGF-1 病人阻断其受体下游相关信号通路可能是治疗肥胖相关乳腺癌的可行靶点。

1.2 炎症细胞因子肥胖人群脂肪组织特征为血管密度下降、脂肪细胞肥大及低级别炎症反应［15-16］。因肥胖组织结构重塑过快，导致低氧状态，同时引起促炎反应发生导致巨噬细胞激活，从而使炎症细胞因子表达上调［17］，如TNF-α、IL-6、性氧自由基等。这些上调的炎症因子的释放不仅可以直接作用于肿瘤上皮细胞，还对肿瘤微环境产生间接影响，导致局部和全身炎症，从而推进乳腺癌的发病进程［18］。另有研究表明，存在于肿瘤局部或者远处脂肪库中的炎症细胞因子，例如IL-6 和IL-8 不仅可以促进乳腺癌疾病进展［19］，还与抗肿瘤药物的耐药相关［15］。

1.3 雌激素女性体内的雌激素在绝经前后的来源有所不同。绝经前女性其体内雌激素主要来源场所为卵巢，而对于绝经后的女性，除肾上腺分泌外，大部分来自于脂肪组织。在芳香化酶的作用下，肥胖病人体内脂肪组织中的睾酮可转化为雌二醇［20］，雌二醇可使强表达雌激素受体的肿瘤细胞增殖及血管再生。既往研究发现肥胖女性乳房中存在促使乳腺癌进展的炎症因子，如前列腺素E-2 和缺氧诱导因子-1α［21］，这些炎症因子能提高芳香化酶活性，使雌激素含量上升，从而提高了患激素依赖型乳腺癌的风险［22］。国外学者研究［23］进一步表明肥胖病人体内芳香化酶活性表达增加与NF-kB信号通路激活相关。此外，在肥胖者的乳腺脂肪组织中，显微镜下观察到的被巨噬细胞包围的濒死脂肪细胞，也表现出增强芳香化酶活性的作用［24］。Savage 等［25］发现，异常雌激素水平及其代谢物可导致正常乳腺上皮细胞和雌激素受体阳性乳腺癌细胞的DNA 双链断裂，从而导致乳腺癌的发生发展。还有研究［26-27］表明，雌激素受体下调了DNA 损伤反应的重要启动子ATM 和ATR，从而降低细胞感知和修复损伤的能力。这些研究为雌激素如何促进乳腺癌发生提供了一种新的理论，即雌激素不仅通过诱导DNA 损伤，而且还可能降低细胞感知能力和修复损伤能力来促使乳腺癌的发生。

1.4 瘦素及脂联素瘦素是由肥胖基因编码、脂肪细胞合成的蛋白，它可通过调节中枢神经系统功能进而控制正常人体食欲水平、并保持体内能量代谢相对均衡，在肥胖的人群中，高水平的瘦素导致瘦素抵抗机制的出现，使得瘦素无法维持其正常功能［28］。脂联素是被称为胰岛素增敏剂的细胞因子，在肥胖病人体内，其含量下降［29］。因此，在肥胖人群体中瘦素与脂联素的比例明显升高。瘦素与其受体相结合，可使包括PI3K/Akt、Jak/Stat、MAPK/ERK 和SOCS 等多个信号通路被活化，导致乳腺癌细胞的增殖及转移，进而加快了乳腺癌的疾病进展［30-31］。此外，瘦素相关通路的激活还能直接促进肿瘤干细胞聚集和上皮-间质转化，从而促进与肥胖相关的三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）细胞的增殖分化［32］。研究发现脂联素除了可以抗炎、调节糖脂代谢，还能抑制癌细胞增殖及促癌细胞凋亡，这可能与乳腺癌的风险降低有关［33］。脂联素作为一种可以暂时中断瘦素相关通路信号传递的抗炎性脂肪因子，通过激活MAPK、AMPK、PPAR 等信号通路，有效抑制并阻断由瘦素引起的乳腺癌细胞的侵袭与转移，低水平的脂联素则可能导致乳腺癌的进展［31］。有研究［22］提示，绝经后乳腺癌病人体内的循环脂联素含量显著少于未患乳腺癌的绝经妇女，这从侧面反映了脂联素能降低患乳腺癌的风险。

2 肥胖和绝经前乳腺癌发生的关系

对女性绝经前BMI 增高与乳腺癌相关性的研究结论，至今仍有争议［34］。在一项荟萃分析［35］中，对比绝经前BMI≥30 kg/m2和BMI＜21kg/m2女性，其结果发现绝经前女性高BMI 组患乳腺癌风险低于低BMI 组［RR=0.78，95%CI：（0.64，0.93）］。而部分研究得出相反结论。一项包含22 362 例亚洲绝经前女性的Meta 分析结果［36］显示，肥胖［OR=1.36，95%CI：（1.26，1.47），P＜0.001］和超重［OR=1.17，95%CI：（1.10，1.25），P＜0.001］与绝经前亚洲女性乳腺癌有显著关联。一项共纳入2 659 例乳腺癌病人的回顾性研究［37］表明，对于绝经前女性，其发生TNBC 概率与BMI 之间呈正相关关系，且BMI 每提高5 kg/m2，TNBC 的发病率就增加16%。但还有研究［38］发现BMI 与绝经前女性患乳腺癌风险之间并无明显相关性。因此，对于绝经前的肥胖妇女其BMI大小与其乳腺癌发生的风险之间存在着怎样的关联目前尚无明确定论。

3 肥胖与绝经后乳腺癌发病的关系

目前，大部分研究均表明肥胖是绝经后女性发生乳腺癌的危险因素。一个关于亚洲女性肥胖状况和乳腺癌发生可能性的调查研究［39］结果显示，对于绝经后的女性，BMI值每增高5 kg/m2，其患乳腺癌风险就会显著升高［HR=1.90，95%CI：（1.20，3.01）］。Chen 等［40］研究发现，对于绝经后的女性，其BMI 大小和乳腺癌的发生风险存在正的非线性关系。Bhaskaran 等［41］的研究也表明对524 万例英国妇女长达7.5年的随访中发现，BMI水平和绝经后妇女乳腺癌发病率之间呈明显正相关，且BMI 在正常基线上每升高5 kg/m2，其罹患乳腺癌的风险可提升约5%。从以上多项研究结果可以看出，对大多数绝经后的妇女而言，肥胖可能是导致其发生乳腺癌的可确定风险，而体内雌激素含量异常升高，是造成绝经后女性发生乳腺癌潜在的危险因素［42］。

4 肥胖与乳腺癌发病的其他研究

虽然BMI 是评价肥胖的常用指标之一，但由于它对躯体脂肪含量或表征体脂的分布并不能准确区分，因而存在一定程度的局限性。研究［43-44］表明即使BMI 正常，但那些患有中心型肥胖或代谢综合征的绝经女性其发生乳腺癌的风险也会增加。目前，腰臀围比和腰围是最常用于评价腹部皮下脂肪的指标，研究表明较高的BMI、腰臀围比和腰围水平均可增加一些癌症的患病风险［45］。一项以50 844例女性为研究对象的队列研究［46］揭示BMI、腰臀围比及腰围三个指标都与乳腺癌患病概率呈正相关的关系，同时也表明，对于绝经后女性，腰围是其患乳腺癌的独立危险因素。一项荟萃分析［47］对成年后体质量增加与绝经后女性患乳腺癌可能进行分析，结果发现成年后体质量增加与绝经后患乳腺癌的可能性呈正相关。此外，有研究直接对体脂进行测量，Arther 等［48］运用双能X 线吸收法，发现全身脂肪量及躯干脂肪量的最高组与最低组相比，最高组患乳腺癌的风险均增加了1倍。也有研究［38］使用生物电阻抗技术测量人体成分，进而评价体脂含量和乳腺癌发病可能的关系，结果表明BMI 和体脂量与乳腺癌发病风险之间的相关性差异无统计学意义。总之，除BMI 外，仍有诸如腰臀围比、腰围、成年后体质量增加、体脂量等可作为乳腺癌发病风险潜在的评估指标，但相关研究较少，后续仍需更多大样本询证医学证据予以支持。

5 体型肥胖的乳腺癌病人的相关治疗

靶向线粒体电子传递链是目前一种很有前景的抗癌方法之一［49］。据报道［50］，二甲双胍能够有效阻断糖原代谢中线粒体电子传递链，进而抑制肿瘤细胞的增殖，目前已被认为是潜在的抗肿瘤药物。有研究［51-52］说明二甲双胍能激活AMPK 信号通路，可以有效抑制体内乳腺癌细胞的增殖。Omega-3 脂肪酸在用于治疗卵巢切除乳腺癌小鼠模型的研究［53］中发现，它可以显著缓解肥胖相关乳腺癌的发病进程。还有研究发现他汀类药物同样有一定抗肿瘤活性［54］，其抗乳腺癌的作用目前认为是由垂体肿瘤转化基因1表达抑制［55］、PI3K/Akt 信号通路［56］、放射增敏作用［57］以及LKB1-AMPK- p38MAPK-p53-survivin 级联反应［58］等相关联的几种机制介导。Wang 等［59］评估了7 种他汀类药物对乳腺癌细胞抑制的效果，其结果发现他汀类药物可明显抑制乳腺癌细胞的迁移，其中匹伐他汀的效果最佳。Bytautaite 等［60］评估了4 种他汀类药物对MDA-MB-231 及MCF-7 两种乳腺癌细胞系的抗癌活性，结果发现辛伐他汀和匹伐他汀的活性最高，且发现他汀类药物不仅可以抑制细胞集落形成，还能降低肿瘤细胞的迁移能力。调控胆固醇代谢的关键物质之一是PCSK9，有研究［61］发现抑制其表达可提高免疫检查点抑制剂对人类TNBC 细胞MDA-MB-231 或小鼠TNBC 细胞4T1 等的疗效，研究结果提示，抑制PCSK9 表达有可能是提高TNBC 等癌症免疫检查点抑制剂效果的可行方法。此外，很多中药也可用于治疗肥胖相关肿瘤，如雷公藤红素、姜黄素、野黄芩苷等药物在治疗肿瘤和改善代谢综合征等方面都表现出了较好的效果［62-63］，这些中药将来可能给肥胖相关乳腺癌病人的治疗提供新的选择。运动不仅能降低患乳腺癌的风险［64］，对乳腺癌病人生存也有积极的影响，还可使肿瘤特异性死亡风险下降约26%～69%［65］。研究［66］发现运动可以改善机体代谢的稳态，抑制PI3K-AKT、MAPK 和MYC 等通路信号的传导，减少能量吸收，从而抑制肿瘤细胞的增殖。因此对于乳腺癌病人，尤其是肥胖的乳腺癌女性病人，合理有效的运动应被作为一种常规生活方式。

6 小结

肥胖是目前已公认的绝经后妇女乳腺癌发病的明确危险因素，其通过影响胰岛素、脂肪细胞因子和雌激素水平等来促进乳腺癌的发生和发展。随着肥胖人数逐日增加，与肥胖相关的乳腺癌问题也受到了关注。本文通过总结近年来关于肥胖与乳腺癌发生、发展的相关研究，充分认识了肥胖与乳腺癌发病的关系。因此，肥胖女性减低体质量可以作为降低乳腺癌发病风险的一项经济、有效的措施。目前，降糖药二甲双胍、他汀类药物等有望成为肥胖乳腺癌病人可行治疗方法，也期望根据肥胖相关乳腺癌治疗机制探索出更加有效的新型治疗策略。