氧化苦参碱治疗过敏性皮肤病作用机制的研究进展

韦汝静，蔡川川*，李芳谷，叶巧园

1.广东医科大学附属医院 皮肤性病科，广东 湛江 524000

2.广东医科大学，广东 湛江 524000

过敏性皮肤病也称变态反应性皮肤病，主要包括过敏性皮炎、接触性皮炎等，是临床常见的皮肤炎症病变，皮肤反复暴露于同一半抗原引起，由特异性T 细胞介导皮肤发生慢性炎症反应[1]。过敏性皮肤病患者的主要临床表现为反复发作的难治性瘙痒或疼痛，其中约25%的患者因长期难治性瘙痒严重影响生活质量和睡眠质量[2]。目前临床治疗过敏性皮肤病以抗组胺药、抗惊厥药、阿片受体拮抗剂、5-羟色胺受体拮抗剂和糖皮质激素为主，但这些药物作用机制单一，持续使用会引起不同程度不良反应，且停药后症状易复发，无法达到满意的治疗效果[3]。氧化苦参碱是苦参、槐花中主要活性成分，具有抗感染、抗病毒、抗纤维化、抗肿瘤、镇静催眠、解热镇痛、免疫调节等多种药理作用，临床上已用于治疗慢性乙型肝炎、丙型肝炎、带状疱疹、肝纤维化、银屑病等疾病，治疗效果明显，相关症状得到有效缓解[4]。氧化苦参碱可通过抑制肥大细胞活化、调节淋巴细胞增殖、调节辅助T 细胞（Th）1/Th2 的平衡、调节 Th17/调节 T 细胞（Th17/Treg）平衡、调节细胞因子信号传导抑制因子1（SOCS1）的表达、下调瞬时受体电位通道蛋白A1（TRPA1）和瞬时受体电位通道蛋白V1（TRPV1）的表达、抑制丝裂原活化蛋白激酶/蛋白激酶B（MAPK/Akt）信号通路激活多途径多靶点防治过敏性皮肤病。本文综述了氧化苦参碱治疗过敏性皮肤病的作用机制，为氧化苦参碱的临床使用提供依据。

1 抑制肥大细胞活化

肥大细胞是I 型变态反应性皮肤病的主要靶细胞，可引起皮肤黏膜血管扩张、通透性改变，促使大量炎症介质释放，诱发皮肤炎症反应[5]。周国茂等[6]使用氧化苦参碱干预RBL-2H3 肥大细胞，实验发现1、0.1、0.01、0.001 mg/mL 氧化苦参碱呈浓度相关性抑制肥大细胞释放组胺、TNF-α 的水平，表明氧化苦参碱可通过抑制肥大细胞活化形成活化脱颗粒，抑制下游炎症反应，发挥治疗I 型变态反应性皮肤病的作用。韩春雷等[7]使用氧化苦参碱治疗二硝基氯苯诱发的大鼠变应性接触性皮炎，结果100 mg/kg 氧化苦参碱可显著降低大鼠皮损标本湿质量和变性细胞数量，显著提高肥大细胞脱颗粒的抑制率，降低大鼠血浆白三烯C4 的水平，结果显示氧化苦参碱可通过抑制肥大细胞脱颗粒释放炎症介质，显著减轻变应性接触性皮炎的炎症程度。

2 调节淋巴细胞增殖

CD4+T 淋巴细胞参与接触性皮炎的免疫调节进程，可介导强烈的免疫应答反应[8]。伍斌等[9]使用氧化苦参碱治疗二硝基氟苯诱导的小鼠接触性皮炎，结果12.5、25、50、100 mg/kg 氧化苦参碱能呈浓度相关性降低小鼠的耳厚度和脾脏、胸腺质量，显著提高小鼠外周血CD4+的水平，结果表明氧化苦参碱可通过调节T 细胞功能抑制异常免疫应答，降低接触性皮炎的炎症反应。陈明亮等[10]使用氧化苦参碱治疗二硝基氟苯所致接触性皮炎小鼠，实验发现12.5、25、50、100 mg/kg 氧化苦参碱能显著提高小鼠的体质量，降低小鼠两耳厚度和脾脏质量，呈剂量相关性降低淋巴细胞数量和增殖，结果表明氧化苦参碱可通过抑制淋巴细胞增殖发挥抗接触性皮炎的作用。

3 调节Th1/Th2 的平衡

Th1、Th2 细胞的失衡参与过敏性皮肤病的发生、发展，巨噬细胞来源趋化因子（MDC）、细胞间黏附因子（ICAM-1）可促使炎症细胞向皮肤炎症部位聚集，引发皮肤病变[11]。多种过敏原能诱发特异性T 细胞介导的超敏反应，伴有Th1/Th2 免疫失衡、免疫球蛋白E（IgE）过度表达，多种细胞因子参与过敏性接触性皮炎的病理进程[12]。Gao 等[13]使用氧化苦参碱干预人角质形成细胞系HACAT，发现50、100、150、200、400、800 nmol/L 氧化苦参碱对HACAT 无细胞毒性，能呈浓度相关性促进IL-12p35、IL-12p40基因的表达，继而提高γ 干扰素（IFN-γ）的水平，抑制SOCS1 的表达，显著抑制HACAT 细胞中ICAM-1、MDC基因的表达，结果显示氧化苦参碱可通过调节Th1/Th2 的平衡抑制角质形成细胞的炎症反应。Shi 等[14]使用氧化苦参碱治疗二硝基氟苯诱导的小鼠过敏性接触性皮炎，发现45、90 mg/kg 氧化苦参碱可显著降低小鼠的皮肤炎症评分，减轻小鼠局部皮肤炎性浸润、组织肥大、角质化过度等病理改变，显著降低小鼠血清中IFNγ、白细胞介素（IL）-4、IgE 的水平，对小鼠血浆肌酐、尿素、钾、钠均无明显改变，结果证实氧化苦参碱可通过降低炎症反应对过敏性接触性皮炎发挥治疗作用。

Th2 型细胞因子可以通过分泌IL-4、IL-13 等炎症因子刺激B 淋巴细胞分泌IgE，间接引起肥大细胞活化，参与特应性皮炎的炎症反应和皮肤瘙痒进程[15]。孙赟等[16]使用氧化苦参碱干预二硝基氟苯诱导的特应性皮炎小鼠，发现25、50、100 mg/kg 氧化苦参碱能提高小鼠的体质量，显著抑制外周血总IgE、IL-4、IL-13 的表达，减轻皮肤受损、棘层肥厚、角化过度、海绵水肿、血管扩张血肿等病理性改变，降低皮肤炎性细胞、肥大细胞的浸润，提示氧化苦参碱可通过下调Th2 型细胞因子降低特应性皮炎的炎症反应。

4 调节Th17/Treg 平衡

Th17/Treg 参与过敏性接触性皮炎的发生、发展，前者可调节IL-17A、IL-17F 等多种炎症因子的分泌，调节角质形成细胞的免疫反应；后者能拮抗Th17 细胞的功能，抑制多种炎症因子的分泌，Th17/Treg 的失衡可导致皮肤发生严重和持续炎症反应[17]。Xu 等[18]使用氧化苦参碱治疗方酸二丁酯诱导的小鼠过敏性接触性皮炎，结果显示，20、40、80 mg/kg 氧化苦参碱能显著降低小鼠的抓挠次数，抑制小鼠皮肤褶皱厚度升高，减轻脸颊皮肤表皮角化和炎性细胞浸润，进而抑制皮肤中IL-1β、TNF-α基因水平的升高，提高CD4 T 细胞中Treg 细胞的百分比，从而降低小鼠血清IL-17A、TNF-α、IL-22、IFN-γ 的水平，进一步降低小鼠脾脏中IFN-γ、IL-2、IL-6、IL-17A 的浓度，结果表明氧化苦参碱可通过调节Th17/Treg 的平衡降低过敏性接触性皮炎的炎症反应。

5 调节SOCS1 的表达

SOCS1 可以通过负调节Janus 激酶（JAK）/信号转导和转录激活因子3（STAT3），阻止IL-23、IL-17 产生，阻断T 细胞活化，有效避免过度免疫反应，并预防慢性炎症性疾病的发展[19]。Han 等[20]使用氧化苦参碱治疗碳三醇诱导的小鼠特应性皮炎，结果25、50、100 mg/kg 氧化苦参碱能呈剂量相关性降低小鼠血清IL-4、IL-6、IL-17 的水平，降低小鼠皮肤增生、水肿、充血、炎症浸润等病理损伤，抑制血清CD3 阳性表达、JAK-STAT3 通路蛋白表达，结果证实氧化苦参碱可通过上调SOCS1 的表达，继而阻止JAK/STAT3 信号通路的激活，阻断T 淋巴细胞的活化来改善特应性皮炎小鼠的皮肤炎症症状。

6 下调TRPA1 和TRPV1 的表达

TRPA1、TRPV1 可促进瘙痒和疼痛感的传递，参与过敏性接触性皮炎的病理进展[21]。Zhu 等[22]使用氧化苦参碱干预方酸二丁酯诱导的小鼠过敏性接触性皮炎，结果200 mg/kg 氧化苦参碱能够显著降低小鼠的抓挠、擦拭行为和脸颊皮肤褶皱厚度，缓解脸颊皮肤的表皮角化和炎症细胞、肥大细胞浸润，且对其他部位皮肤无刺激性，降低白细胞计数，显著降低脸颊皮肤TNF-α、IL-1β、CXCR3、CXCL10、IL-6、IL-10、IL-31mRNA 表达，降低脾脏IL-17A基因的表达，下调三叉神经节中TRPA1、TRPV1mRNA 的表达，结果证实氧化苦参碱可通过下调TRPA1、TRPV1 的表达发挥止痒和镇痛作用。

7 抑制MAPK/Akt 信号通路激活

MAPK/Akt 信号通路是过敏性皮肤病发病的主要信号通路，能促使下游IFN-γ、TNF-α、MDC、ICAM-1 等多种炎症因子分泌，参与皮肤的炎症反应[23]。氧化苦参碱干预人角质形成细胞系HACAT的实验发现，氧化苦参碱可通过抑制MAPK/Akt 通路的激活减轻特应性皮炎的炎症反应[13]。

8 结语

过敏性皮肤病的作用机制复杂，通常活化的T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞相互作用，介导皮肤或黏膜发生炎症反应[24]。过敏原与皮肤接触形成复合物后，可诱导皮肤中的抗原呈递细胞激活，并将过敏原呈递给T 淋巴细胞，刺激T 淋巴细胞活化并转化为Th2 细胞亚群，释放IL-4、IL-17 等炎症因子，加重皮肤炎性损伤[25]。氧化苦参碱可通过抑制肥大细胞活化，调节淋巴细胞增殖，调节Th1/ Th2 的平衡，调节Th17/Treg 平衡，调节细胞因子信号抑制因子1 的表达，下调TRPA1 和TRPV1的表达，抑制MAPK/Akt 信号通路激活，发挥防治过敏性皮肤病的作用。但氧化苦参碱用于过敏性皮肤病的研究以细胞、动物研究为主，缺乏对人体试验的研究，在人体的作用机制还需进一步确认[26]。同时氧化苦参碱的安全性也存在未知，需进行多中心、多样本、随机对照的临床研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突