神经病理性疼痛的研究进展

邵仪,蓝心,陈运滏综述 史静审校

神经病理性疼痛(neuropathic pain,NP)是慢性疼痛的主要类型,被国际疼痛研究协会(International Association for Study of Pain,IASP)定义为“由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的疼痛”[1]。据流行病学研究,这种特殊疼痛影响全世界3%～17%的人群,不仅影响患者的生活质量,还增加了患者的经济负担[2]。

根据最初受累的部位,这种特殊疼痛分为中枢性和外周性神经病理性疼痛,可由糖尿病、带状疱疹、创伤、癌症等诱发,在临床上表现为自发性疼痛(灼痛、刺痛、麻刺感),可伴有诱发性疼痛,尤其是轻触或寒冷时,疼痛通常为持续性且反复发作[3-4]。目前NP具体机制尚不明确,药物治疗效果不佳且不良反应较多,因此给临床上防治该类疾病带来了极大的挑战。文章综述了近年来部分NP相关的文献,旨在从病理生理机制、诊断及治疗等方面较深入地认识NP,为临床防治提供一定的依据。

1 NP的分类

国际疾病分类(international classification of diseases,ICD)第11版将NP分为外周和中枢来源2种[5]。中枢性NP常由影响大脑、脑干或脊髓的疾病发展而来,包括中枢性脑卒中后疼痛、多发性硬化症、脊髓损伤等,且通常在中枢神经系统损伤后数月或数年发生[6]。外周性NP多见于周围感觉神经系统通路的病变或疾病,如三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、神经根病等[7]。

1.1 中枢性NP 中枢性脑卒中后疼痛是由脑或脑干的脑血管病变、梗死或出血引起的,疼痛可能是自发的,也可能是诱发的,表现为痛觉过敏或异位痛[4]。多发性硬化症是一种慢性炎性疾病,可引起中枢神经系统脱髓鞘和轴突变性[8]。老年人群中最常见的神经退行性疾病是帕金森病,常引起神经根痛和关节痛[9]。

1.2 外周性NP 三叉神经痛是口面部神经性疼痛的一种表现,病变局限于三叉神经,疼痛通常突发突止,表现为电击样,刺痛或尖锐性疼痛[10]。带状疱疹后神经痛通常表现为持久性剧烈疼痛,伴焦虑、失眠甚至抑郁,多常发生于三叉神经第一分支(眼分支)[11]。神经根病是由累及颈椎、胸、腰椎或骶神经根的病变或疾病引起的持续性或复发性疼痛,最常见于脊柱退行性改变,也可由创伤、肿瘤、感染、出血或缺血等引起[4]。

2 NP的发病机制

近年来的研究发现,NP可能的发生机制主要包括离子通道的改变、中枢和外周敏化、神经炎性反应、中枢兴奋性和抑制性信号传导之间的不平衡等[12-13]。

2.1 离子通道的改变 异位放电是指背根神经节和神经损伤部位的自发放电,是痛觉异常的电生理学基础,与多种离子通道的活动有关[14]。当神经纤维受到损伤时, 背根神经节的电压门控钠、钙通道表达增强,降低神经纤维和神经元的阈值,还能增强神经递质的释放,促进兴奋性和外周感觉神经元的异位放电,导致自发性疼痛[2,15-16]。电压门控钠通道为外周感觉神经元兴奋性的关键调节因子,与NP有关的亚型包括NaV1．3、NaV1．7、NaV1．8和NaV1.9, Nav1.3、Nav1.7和Nav1.8等异位钠通道的增殖可能降低刺激阈值,引起异位放电,导致自发性疼痛[17]。离子通道的过表达与伤害感受器的激活阈值降低以及异位放电等有关,为NP靶向离子通道治疗提供了新的思路。

2.2 疼痛信号改变和下行抑制系统 下行控制系统起源于脑干和中脑,由较高的中枢控制并形成内源性调节回路,被认为是多个神经网络中的重要环节[18]。当周围神经发生病变时,感觉神经的电生理特性发生改变,进而导致中枢兴奋性和抑制性信号之间的不平衡,使抑制性中间神经元和下行控制系统受损[2]。当大脑接收到异常信息时,对丘脑和皮质的投射发生改变,产生剧烈疼痛,此时从前脑区域投射出的信号经导水管周围灰质到达脑干,调节下行控制系统[2]。研究表明下行控制系统兼具抑制性和易化性,抑制和易化之间的平衡是动态的,当环境、行为、情绪等变化时,动态平衡会被破坏。当离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异口恶唑丙酸(AMPA)的激活和基因表达发生变化时,延髓头端腹内侧神经元兴奋性降低,分别导致易化和抑制[17]。神经损伤后,脊髓背角氯离子失调,导致内源性5-羟色胺(5-HT)系统由下行抑制转变为下行易化,进而诱导NP[19]。

2.3 外周敏化和中枢致敏 当发生炎性反应或损伤时,外周和中枢会产生一系列神经病理变化,外周敏化和中枢致敏是NP患者痛觉超敏的主要原因。外周敏化是指伤害感受器被激活后表现出更高的兴奋性和敏感性,同时对有害刺激的反应阈值降低的情况,当发生局部炎性反应或外周神经损伤时,外周痛觉神经元的反应性增加,发生痛觉超敏[20-21]。中枢敏化是一种由于反复的疼痛输入从而增加脊髓兴奋性的状态,在此过程中,伤害性感觉神经元能产生或增加自发活动,降低能激活神经元的外周刺激阈值,增加对阈上刺激的反应[13]。在强烈的外周有害刺激、组织或神经损伤后,初级传入神经纤维和背角神经元的活性增加,导致突触兴奋性增强,从而加速中枢致敏[15]。近年来尽管对外周和中枢敏化的机制有了一些探索,但其治疗仍然是一个具有挑战性的临床难题。

2.4 神经炎性反应 在NP中,神经炎性反应已被认为是其潜在的常见驱动因素[22]。神经炎性反应可使朗格汉斯细胞增加,导致表皮内神经纤维的丧失,增强脊髓背角神经元的突触传递和中枢致敏,最终导致异常疼痛[23-24]。随着研究的深入,目前通常认为神经细胞释放促炎因子和其他介质,促使炎性环境的形成,小胶质细胞作为中枢神经系统(central nervous system,CNS)的免疫细胞,是维持CNS环境稳态的主要细胞,已被证明能参与神经炎性反应的调节。当机体受到外界刺激时脊髓小胶质细胞能做出迅速反应转变为激活状态,激活引起的炎性反应是NP的最关键原因[25]。激活状态的小胶质细胞分为M1 型(促炎表型)和M2型(抑炎表型),经典活化的小胶质细胞(M1 型)释放促炎因子和氧化代谢物,加剧炎性损伤;而替代活化的小胶质细胞(M2型)分泌多种保护性和神经营养因子,清除细胞碎片,减轻局部炎性反应[26-27]。因此,小胶质细胞活化亚型在神经炎性反应的发生发展中具有重要作用。核转录因子-kappa B(nuclear transcription factor-κB ,NF-κB)是一种重要的转录因子,该通路的激活可以通过调控小胶质细胞M1向M2型极化状态改变从而参与NP和炎性反应性痛觉过敏的过程[28]。

3 NP的诊断与治疗

3.1 诊断 大多数NP患者都存在多种类型的疼痛,包括自发疼痛、持续或阵发性疼痛和诱发性疼痛,使其诊断变得相对复杂。现阶段NP的诊断主要包括以下临床步骤:(1)相关神经系统病变的病史,包括疼痛部位与性质、痛性加重和缓解因素;(2)患者主诉的疼痛分布与疑似病变或疾病一致;(3)感觉变化区域与疼痛区域的范围不定,可小于、等于或超出疼痛范围。此外,应着重于体格检查,目的是发现可能提示感觉系统损伤的异常,主要是热感觉和/或机械感觉缺陷;(4)怀疑NP的患者,诊断需要验证性技术的辅助,如电生理学检查、神经影像学检查、量表等[29-31]。

3.2 治疗 NP的治疗是一项挑战,应侧重于缓解临床症状而不是治疗原发病。目前其治疗可分为药理学和非药理学治疗,药理学治疗包括一线治疗药物、二线治疗和三线治疗药物;非药理学治疗包括介入治疗、物理治疗和心理治疗。

3.2.1 药物治疗:一线药物包括三环类抗抑郁药(TCA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)、抗惊厥药[32]。TCA适用于糖尿病周围神经病变、带状疱疹后遗神经痛和中枢性卒中后疼痛,镇痛的同时还能抗抑郁[6]。加巴喷丁类药物能与电压门控钙通道的α2δ亚基结合,从而减少兴奋性神经递质的释放,可有效治疗糖尿病性神经病变和带状疱疹后遗神经痛等相关的NP[33-34]。当TCA和抗惊厥药在NP治疗中无效或禁忌使用时,可考虑SNRIs,其能阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取,减少疼痛信号。但也存在很多争议,如阿米替林可诱发认知障碍、行走障碍,对老年患者来说存在较大风险;加巴喷丁会诱发睡眠过度、眩晕等,并且对化疗诱发的NP无效;度洛西汀可诱发恶心、口干、便秘、头晕、嗜睡等[32,35]。

二线药物包括利多卡因、辣椒素和曲马多[36]。利多卡因是一种酰胺类局麻药,能阻断钠通道传递,从而抑制疼痛信号传递[37]。辣椒素是来源于辣椒的一种天然化合物,可与伤害性纤维上的瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(transient receptor potential cation channel subfamily V member 1,TRPV1)配体门控通道结合,最终导致P物质耗竭从而减轻疼痛敏感性[38]。8%辣椒素贴剂在带状疱疹后遗神经痛的治疗中具有持续性疗效且较为安全[39]。曲马多是一种弱μ阿片受体激动剂,适用于中到重度NP,相较于其他阿片类药物,滥用的潜在风险较低,但仍可引起个体依赖[40]。

三线治疗包括某些强效阿片类药物,但由于药物的滥用和成瘾性,已减少了阿片类药物的使用[41]。近年来,A型肉毒杆菌毒素因其单次治疗效用高,也被用于NP的治疗,其能抑制来自感觉神经的促炎介质和周围神经递质的释放,皮下注射对周围性NP有一定的效果[42-44]。

目前,治疗NP所用的传统药物虽能缓解一定症状,但伴有各种不良反应,因此迫切需要有效且耐受性好的药物治疗。除以上药物外,还有一些其他药物用于NP治疗。氨溴索是溴己新的一种活性代谢物,能抑制Nav1.8通道的活性,降低伤害性神经元的兴奋性并抑制神经性疼痛传递,在推荐剂量范围内使用时,较为安全且耐受性良好[45-46]。大麻二酚是一种天然非精神活性大麻素化合物,作用于位于中枢神经系统以及外周纤维上的大麻素受体,有抗炎镇痛等作用,且耐受性较好,严重不良反应较少[47-48]。有研究表明,维生素D能有效缓解多种神经病理性疼痛,如糖尿病神经病变、带状疱疹性疼痛等,其能减少促炎因子释放,减轻炎性反应从而缓解疼痛[49-50]。

3.2.2 非药物治疗:现有的药物治疗无法长期控制疼痛,还会产生耐药性,因此,非药物治疗越来越引发关注。其中,介入治疗是常用的方法,适用于难治性NP,包括神经阻滞和硬膜外类固醇注射、神经射频消融和鞘内药物输注、神经刺激技术等[51]。

神经阻滞注射是治疗慢性疼痛的有效方法,使用的药物包括局部麻醉药或联合阿片类药物、可乐定或类固醇[51]。神经射频消融通过对目标部位施加电场或热脉冲,不会对神经造成任何永久性损伤[52]。神经周围类固醇注射可暂时有效缓解压迫和创伤相关的周围神经病变的症状[53]。临床上使用的神经电刺激方法主要包括脊髓电刺激、外周神经刺激、经皮电刺激、深部脑刺激[43]。脊髓刺激通过引入低强度电信号刺激有髓鞘Aβ纤维,产生的非伤害性信号(Aβ纤维)掩盖了伤害性信号(Aδ和C纤维)向大脑的传播,从而缓解疼痛[20]。经颅磁刺激技术使用磁场刺激神经组织,适用于难治性NP患者[54]。经皮神经调节疗法是一种将经皮神经电刺激和电针结合起来的镇痛疗法,在短期控制疼痛方面非常有效[55]。

此外,有许多物理治疗可用于NP的管理,包括按摩、超声波、低频电流等;康复技术如针灸、镜面疗法和运动意象等也可用于该类患者,主要目的是减少疼痛、改善功能障碍,提高患者生活质量[56]。由于NP持续时间长,还会造成患者运动功能丧失、焦虑、抑郁、睡眠不安,因此,在NP治疗过程中,心理治疗也是必不可少的治疗方式,且通常在药物或物理干预失败后进行[2]。

4 展 望

近年来NP在临床上越来越常见,不仅可由多种疾病诱发,还与癌症化疗药物的不良反应有关[57]。由于NP发病机制不确切,给临床上的防治带来了很大的困难,目前针对该类疾病的处理大多仅局限于对症治疗,并且有较多药物不良反应。因此,NP在临床上是一个亟待解决的棘手问题。综上所述,未来深入探索NP发生的分子机制,为临床防治提供新的靶点可能将会成为该研究方向的热点。