矽肺合并系统性硬化症诊治研究进展

张光江,周杭棋,马丽丽综述 纪伟审校

矽肺(silicosis)是尘肺的一种类型最常见的职业性呼吸系统疾病之一,它是由吸入结晶二氧化硅(SiO2)引起的,从而引发肺实质中的纤维化反应,表现为弥漫性间质性疾病(interstitial lung disease,ILD),发病率和病死率较高[1-2]。系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)是由免疫系统异常激活引起的结缔组织病,临床常表现为雷诺现象,随后出现与毛细血管异常和特征性自身抗体相关的典型皮肤增厚,该病的特征是血管损伤和各器官纤维化,并发症多,预后差[3-4]。伊拉斯谟于1957年首次分析先接触SiO2后发展为SSc的关联,后来被称为伊拉斯谟综合征(Erasmus综合征),此综合征是一种罕见综合征,其涉及小动脉、微血管和弥漫性结缔组织,其特征是皮肤和内脏器官的瘢痕形成和血管闭塞[5-6]。文章对其临床诊治进展相关研究进行综述。

1 矽肺和SSc发病概况

矽肺和SSc的发病率存在地区差异、职业差异、性别差异、种族差异等。我国人口基数大,截至2021年底现存活的职业性尘肺病患者约45万人[7]。2022年7月国家卫生健康委员会发布我国新发职业性尘肺病11 809例,占新发职业病人数的前列[8]。中国、印度、欧盟等国家的矽肺已成为世界职业病中病死率较高的病种[9-10]。而SSc发病率低,相对罕见,全球大约为万分之一,其主要发病年龄段在30～50岁之间,女性发病率常高于男性,病死率较高,而我国无确切相关流行病学报道[11-14]。

2 矽肺合并SSc发病机制

2.1 SiO2颗粒刺激慢性炎性反应和自身抗体产生 伊拉斯谟综合征的发病机制不明,有相关研究认为尘肺可诱导产生自身抗体、引起免疫复合物和免疫球蛋白包括类风湿因子(RF)增高[15]。吸入的SiO2颗粒被肺泡巨噬细胞(AM)吞噬,由于巨噬细胞的破坏,白介素(IL)被释放,白介素2(IL-2)在慢性炎性反应和纤维化中起主要作用,炎性反应介质反过来激活T辅助细胞并进一步招募活化的巨噬细胞,以放大身体的炎性反应,当含有SiO2的肺泡巨噬细胞死亡时,SiO2颗粒被释放并被其他巨噬细胞重新吞噬,使炎性反应循环永久化。活化的巨噬细胞和T淋巴细胞都会导致不受调节的成纤维细胞增殖和胶原沉积,导致肺纤维化。炎性反应增加,细胞外基质蛋白过度积累,成纤维细胞、上皮样炎性反应细胞和细胞碎片聚集,由免疫介导的组织损伤通过纤维化刺激宿主发病,因此长期SiO2颗粒暴露,发生ILD、肺结核、肺癌和自身免疫性疾病(SSc、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮)的风险增加[6,16]。SiO2同样在肺泡中积累,导致上皮细胞损伤,刺激慢性炎性反应和自身抗体产生,如抗拓扑异构酶I(抗Scl-70)和抗着丝粒抗体,最终发展为胶原蛋白积累和纤维化[17-18]。

2.2 SiO2颗粒诱导细胞凋亡失衡 据推测,SiO2颗粒可以作为抗体产生的辅助剂,通过诱导细胞凋亡失衡,刺激巨噬细胞、IL-1、血小板衍生生长因子等产生,激活更多的巨噬细胞和淋巴细胞,反过来,这些细胞增加基质金属蛋白酶的产生,金属蛋白酶参与细胞外基质的降解和重塑[19]。矽肺病中应答性T细胞增加和调节性T细胞(Treg)减少的失衡,同样可能导致矽肺病患者在基本免疫条件下易患自身免疫性疾病[20]。其机制可能与SiO2诱导的巨噬细胞凋亡被人体免疫系统靶向的表位来加剧免疫介导的反应有关[21]。在结晶SiO2暴露的大鼠模型中,发现了与硬皮病相关的自身免疫反应[22]。

2.3 其他危险因素 矽肺合并SSc除了矽尘介导的自身免疫水平下降以外,其主要诱发因素是职业相关性,在芳香、酮类、烃类溶剂等化学原料相关的刺激下更容易导致SSc的发生,尤其是以男性从事石匠、金矿工、陶瓷工、牛仔喷砂、环氧树脂、苯等相关的粉尘职业[18,23]。在相关研究的48 例 SSc 患者中,伊拉斯谟综合征的患病率为 16.7% (8/48),均为男性,与性别之间存在统计学上的显著关联[24]。关于性别是否影响暴露于SiO2的SSc患者的状况,研究结果存在不同意见,但在多因素分析中,男性被认为是与SiO2暴露相关的SSc的重要危险因素[25]。此外有研究也认为吸烟伴SiO2暴露是发生伊拉斯谟综合征影像学改变的危险因素[18]。

3 矽肺合并SSc的诊断与鉴别诊断

3.1 矽肺合并SSc的诊断 伊拉斯谟综合征是暴露于SiO2颗粒后发生SSc一种罕见情况的关联疾病[26]。临床诊断主要是对矽肺和SSc的分别诊断,并将二者进行结合。对于矽肺患者的诊断主要是结合患者职业史、临床症状及肺功能检查 (PFT)以及临床高分辨率CT(HRCT)进行诊断[16]。肺功能通常表现为肺活量降低,通气功能障碍,周边气道黏性阻力增高,弥散功能降低等;肺CT影像学常表现为不规则型肺结节、肺部肿块、肺空洞、胸腔积液等,需排除结核、肿瘤、真菌等可能,除非其他绝对必要原因,应避免进行肺活检,这对于临床医务技术人员诊疗水平及相应医疗设备有较高的要求,否则不利于矽肺的发现和防治。而SSc的诊断同样根据临床症状、体征、辅助检查进行诊断。根据2013年美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)公布的SSc的最新分类标准[27]进行积分,总分≥9分可诊断为SSc,具体积分如下:(1)向掌指关节近端延伸的双侧皮肤增厚(9分);(2)手指皮肤增厚(仅计算较高的分数),指端硬化:不及掌指关节但接近近端指间关节(4分)/手指肿胀(2分):(3)指尖病变(仅计算较高的分数),指端溃疡(2分)/凹陷性疤痕(3分);(4)毛细管扩张(2分);(5)甲襞毛细血管异常(2分);(6)肺动脉高压和/或肺间质病变(2分);(7)雷诺现象(3分);(8)SSc相关自身抗体(抗着丝点抗体/抗Scl-70/抗RNA聚合酶Ⅲ抗体)阳性(3分)。此外SSc还可能出现钙质沉着症、食管运动障碍等为特征的临床症状,当符合矽肺和SSc相应诊断标准时,可考虑伊拉斯谟综合征。

3.2 肺间质纤维化的鉴别诊断 肺泡巨噬细胞(AM)是SiO2进入肺部后作用的最主要靶细胞,其可识别、吞噬进入肺组织中的SiO2粉尘颗粒,产生大量活性氧(reactive oxygen species,ROS)自由基,并大量分泌炎性因子,触发炎性反应,可作为抗原递呈细胞启动矽肺免疫应答机制,与肺成纤维细胞共同发挥作用,促进矽肺纤维化进程[28]。SSc大约有80%的患者存在肺纤维化或者ILD,其中25%～30%的患者会发展为弥漫性ILD[29],受细胞因子、信号通路、新型标志物、Toll样受体4 (toll-like receptor 4, TLR-4)等发病机制的影响,长期吸入SiO2粉尘会导致慢性炎性反应和进行性肺纤维化(PPF)[19,30]。当矽肺合并SSc时,肺部纤维化往往不能断定是何种疾病导致,因此在有限的条件下难以鉴别。为了进一步明确肺部病变,除了胸部CT,可行其他检查(如正电子发射断层扫描CT,可屈性支气管镜检查和支气管肺泡灌洗)排除传染病和癌症,鉴于肺部受累,可对肺实质和淋巴结进行组织活检,结合职业史和病理结果才能对矽肺病及相关肺病病变作出诊断,肺部受累的准确判断对于患者的治疗方法至关重要[31]。为了避免误诊矽肺病,特别是对于诊断为SSc的男性患者,应询问SiO2暴露,即使短期接触SiO2,伊拉斯谟综合征同样可能会发生[16]。同时可以选择更为先进的检查设备,提高准确度,国外一项研究评估了45例SSc患者中运用具有高增量和减少切片数量的图像系列检测ILD的准确性,得出运用具有低采样率的HRCT图像系列能够以极低的辐射剂量准确检测ILD,这种方法对于SSc患者的筛查具有潜在价值[32]。

4 矽肺合并SSc的治疗

4.1 治疗原则 伊拉斯谟综合征的治疗取决于多器官受累的程度,治疗的金标准是避免接触SiO2粉尘。SiO2相关SSc的治疗与特发性SSc的治疗基本相同,治疗基于ILD的严重程度和进展,一般而言,SSc的治疗方法是基于器官的对症治疗,例如,钙通道阻滞剂可缓解雷诺现象,主诉胃食管反流的患者给予质子泵抑制剂,而关节痛和/或肌痛患者则接受短期非甾体抗炎药,弥漫性和进行性皮肤受累和/或严重器官受累的患者应给予全身性免疫抑制治疗,例如环磷酰胺、吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤或甲氨蝶呤(MTX)等联用[6,16]。然而迄今为止,矽肺除了对症治疗之外,没有有效的治疗策略,完全的纤维化肺损伤无法修复,因此风湿病学家认为不应该为这类患者使用免疫抑制药物,因为免疫抑制药物没有被证明是有效的,它们可能会引起非常严重的不良反应,如肺毒性或感染,为了不引起机会性感染对患者造成进一步的伤害,更建议只给予MTX治疗关节炎和预防皮肤和肺部疾病的进展,如果纤维化进展,可考虑对该患者进行造血干细胞移植或肺移植[30]。

4.2 抗肺纤维化治疗 矽肺合并SSc导致的肺纤维化是不可逆转的,为了防止肺纤维化的进展,目前常用的药物是吡非尼酮及尼达尼布,动物实验及临床试验均证实二者能够改善甚至减轻纤维化期矽肺及SSc-ILD患者的肺纤维化进程,从而提高生存率[33-34]。Raghu等[35]通过一项开放性无对照前瞻性研究发现,应用吡非尼酮治疗特发性肺纤维化(IPF),阻止了大多数患者的肺纤维化进一步发展,并改善了少数患者的氧合状况。此外有研究认为吡非尼酮可能对PPF患者的疾病进展和肺功能产生有益影响,特别是在不可分类ILD人群中[36]。另一项尼达尼布随机对照试验在全球多个国家进行,576例患者进行了治疗组与安慰剂组对照,发现尼达尼布治疗组患者的用力肺活量(FVC)年下降率低于安慰剂组[37]。目前,尼达尼布已在全球多个国家获批使用[38]。

4.3 中医药治疗 矽肺属于中医“肺痹”病范畴,SSc属于“皮痹”病范畴,《黄帝内经》云“皮痹不已,复感于邪,内舍于肺”[39]。因此肺痹、皮痹在一定程度上密切相关,相互影响。通过对中医药文化的挖掘,有利于改善伊拉斯谟综合征的不适症状。近些年来中药提取物及联合其他药物治疗矽肺取得了一定成就,常见的提取物有黄芪提取物、手掌参醇提取物、汉防己甲素、丹参提取物等[40],其中对汉防己甲素的相关研究颇多,刘忠鑫[41]采用汉防己甲素联合苦参素注射液治疗矽肺,不易出现不良反应,还可缓解症状改善肺通气功能。刘慕珍等[42]选用汉防己甲素和羟基磷酸哌喹联合用药治疗24例矽肺患者,经过2年临床观察,发现联合用药可阻滞和延缓矽肺病变进展。Zhang等[43]通过大鼠模型研究发现,丹参提取物隐丹参酮可通过抑制Smad和STAT3信号通路防止肺纤维化。配合中医针刺、导引、督灸、贴敷、推拿等治疗方式可改善患者不适症状[44]。对中医药文化的深度挖掘和探索,能对改善患者症状提供更多辅助手段。

4.4 其他治疗 其他治疗主要包括干细胞治疗、手术治疗及靶向治疗等。干细胞主要是通过调节炎性反应、减少纤维化和细胞凋亡而达到改善肺功能的目的,其安全性、可靠性还需大量实验研究加以证实。有大量实验研究干细胞治疗矽肺及SSc的有效性,目前技术尚未成熟。矽肺干细胞治疗主要包括骨髓、脂肪、间充质干细胞三大类[45]。硬皮病应用造血干细胞移植可抑制病程进展,并逆转皮肤纤维化,甚至能够降低病死率[46-47]。随着医疗技术的改进,造血干细胞移植等新型治疗方案将得到不断的完善,虽然仍存在许多问题[48],但通过大量的临床研究,反复实验,进行对照及模拟,将来干细胞治疗技术或许能够运用到临床实践上。对于严重肺部纤维化,药物已经无法扭转病情,医务工作者可将目光放置于纤维支气管镜介入治疗[49],此外肺移植是治疗终末期尘肺的有效方法,术后患者生存时间会得到一定提高,生活质量得到一定改善,但围手术期控制影响预后的危险因素较多,如排斥反应、严重感染等,及时处理并发症,是尘肺肺移植获得长期生存的关键[50]。进行基因检测,寻找突变基因,运用相关基因靶向药物进行治疗具有广阔前景。

5 小 结

目前矽肺合并SSc发病机制未阐明,国际国内诊疗标准尚未形成,主要是对症和对因治疗。矽肺不单可以合并SSc,还常并发肺结核、肺癌、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等,虽发病率低,但病因复杂,涉及人体呼吸、免疫、循环、血液等诸多系统,死亡率高,临床诊治棘手。临床诊断治疗往往需要呼吸科、风湿科、皮肤科、放射科、病理科多学科协同合作。因此对职业病的防护显得尤为重要,是中医强调“治未病”和“未病先防”的重要体现,因此要尽量做到以下:(1)加强从事职业病工人宣传教育,做好职业病防护,按规定操作流程佩戴防护措施。(2)积极锻炼,增强体质,提高自身免疫力,避免诱发因素。(3)加强矽肺合并SSc慢病的长期管理,监测病情,规范化治疗,尽量提高患者生活质量及生存质量,做到既病防变。(4)加强合并症、并发症的监测,尽量个体化,多学科合作,协同治疗。(5)力求减轻患者痛苦和疾病负担,对终末期、晚期患者进行临终关怀。