角膜屈光术后干眼发病研究进展

郑珺 洪祥波 李爽乐

随着社会的发展,人们使用电子产品频率的增加,近年全球近视患病率呈上升趋势[1]。单纯的镜框眼镜及角膜接触镜已经不能完全满足人们的需求。角膜屈光手术因其良好的安全性、有效性、可预测性和长期稳定性成为一种常见屈光矫正治疗方式,术后最常见的并发症是干眼。干眼是一种眼表多因素疾病,其特征是泪液的质、量及动力学异常导致泪膜失去稳态,并伴有眼部症状,以视物模糊最常见,严重者会引起眼部感染,出现发痒、红肿、刺痛、畏光等症状[2]。目前研究发现多达95% 的患者在屈光术后会出现干眼症状,其中一部分患者会进展为慢性干眼,也称为干眼病 (dry eye disease,DED)[3]。干眼早期仅轻度影响视力,继续进展则可发展为角膜损伤,严重时甚至可导致视力丧失,且治疗难度较大,对个人的生活质量产生重大影响,也会带来巨大的社会经济负担。尽管近年来该病的诊断及治疗技术不断完善,但术后干眼发生仍是一个备受关注的问题[4]。现就针对角膜屈光术后干眼的发病机制、诊断及防治措施进行综述。

1 角膜屈光术后干眼发病机制

我国每年有近百万人接受角膜屈光手术,而且手术量还在逐年上升,干眼作为角膜屈光术后的常见并发症[5]。术后干眼的发生可能与术前已患干眼、术中眼表过度暴露干燥、术后眼部神经损伤、泪膜稳定性改变、术后眼部炎症反应等相关[6]。及时针对屈光术后干眼的影响因素进行积极防治,对降低术后干眼的发病率具有重要意义。

1.1 屈光术前干眼状态 眼表的健康状态对于角膜屈光手术非常重要,屈光术前干眼是术后发生长期慢性干眼的重要危险因素[7]。干眼发病后最常见的异常是泪膜不稳定,泪膜营养和滋润角膜其异常可导致角膜地形图、波前像差、角膜曲率等术前检查结果出现偏差,进而影响手术方案的制定[8]。还可能影响屈光术后眼表的恢复,增加屈光回退和眼表损伤的风险,影响术后视觉质量,并可能增加慢性干眼的发病风险[9]。文献报道我国屈光不正患者中干眼的总体患病率约为41.43%,可能与隐形眼镜佩戴史相关[5]。有研究报道若患者在接受角膜屈光手术治疗前已患有干眼,则其术后干眼症状加重的风险较术前眼表健康患者显著升高[8]。虽然术后几乎所有患者均会出现不同程度的短暂的泪膜稳定性下降,但术前已患有干眼症的患者由于其基础泪液分泌量减少、眼表生理平衡已经遭到破坏,术后上皮细胞修复、泪膜稳定性及眼表动态平衡恢复速度明显慢于术前健康者。因此,要求手术医生在术前认真评估患者眼表状况,以便提供更仔细的围手术期管理。

1.2 屈光术中对眼表损伤 干眼引起的眼部不适是屈光术后患者的常见抱怨,屈光手术后的干眼与角膜上皮、基质和结膜的改变有关。目前临床常见角膜屈光手术方式大致分为两类:角膜表层手术[包括经上皮准分子激光角膜切削术(Trans-PRK)、准分子激光上皮瓣下角膜磨镶术(LASEK)、准分子激光机械法上皮瓣下角膜磨镶术(Epi-LASIK)],角膜基质层手术(包括机械刀制瓣的准分子激光角膜原位磨镶术(LASIK)、飞秒激光制瓣的准分子激光角膜原位磨镶术(FS-LASIK)和全飞秒基质微透镜取出术(SMILE))。然而,无论接受任何一种屈光手术,几乎所有患者术后均会出现不同程度的短暂性干眼[10]。不同术式后干眼发病率不同,其可能与不同屈光手术角膜切开的长度、深度不同相关。屈光术后角膜神经损伤是诱发干眼的一个重要因素[11],角膜神经损伤后改变眼表微环境稳态,一方面出现知觉减退引起反射性泪液分泌减少,另一方面引起瞬目次数减少导致睑板腺脂质排出减少,眼表暴露时间增长,泪液蒸发增强。不同角膜屈光手术的切削深度不同导致其角膜神经损伤的程度也存在明显差异,目前研究表明角膜表层手术干眼发生率低于角膜基质层手术,因为表层手术仅损伤角膜末梢神经,恢复快[12-13]。而角膜基质层手术可使基质层神经减少90%,基底和基质神经的密度达到术前水平需要长达五年的时间[14-15]。 此外激光切削角膜组织的深度、光学区域大小及角膜制瓣厚度、角膜瓣蒂位置等对术后干眼发生及程度也有影响[8-9]。角膜屈光术中负压环的使用,也会对术后干眼的发生造成一定程度的影响,负压环可对结膜杯状细胞造成机械性损伤,导致杯状细胞密度降低,减少黏蛋白的分泌,造成泪膜稳定性的下降。角膜神经通过鼻侧和颞侧传导至角膜基质。Lee等[13]研究发现,在LASIK术后2个月时,上方蒂角膜瓣组的泪膜破裂时间(break-up time,BUT)和泪液分泌试验(Schirmer tear test)测试值低于鼻侧蒂组,推测手术切口位置选择对术后干眼发生也有一定影响。此外术中表面麻醉药品的使用频率过高,显微镜光亮度过强,液体直接冲洗角膜表面,负压吸引时间过长等均会不同程度的增加术后干眼发生的风险。

1.3 术后眼表稳态的改变 围手术期使用的药物中包含的防腐剂、术中使用的消毒剂、表面麻醉剂及大量液体对眼表的冲刷,均可使角膜上皮微绒毛损伤,进而使泪膜黏蛋白连接受损,导致泪膜稳定性下降[6, 14]。此外屈光术后改变了角膜形态及眼表完整性,眨眼时泪液不能均匀分布于眼表,导致泪膜重建不足等也降低了泪膜的稳定性[6, 15]。国际干眼新共识(TFOS DEWS II)定义干眼症是多因素疾病,与泪膜不稳定、泪液高渗、眼表炎症及神经损伤后感觉异常相关,泪液高渗直接或通过诱导炎症引起上皮和杯状细胞受损,眼表干燥导致泪膜破裂时长缩短,并通过恶性循环加重泪液高渗,暴露并刺激眼表神经末梢,导致眼部不适[2]。屈光术后角膜伤口愈合通过前列腺素和细胞因子介导的途径发生,促进细胞凋亡、炎症细胞的募集、促炎介质释放[12, 16]。张舒等[17]研究表明泪液中炎性因子的表达与患者干眼程度呈正相关,通过破坏泪膜的稳定性及角膜的屏障功能,损害上皮细胞,减少黏蛋白分泌,诱发及加重干眼症状。

2 干眼症的诊断

目前临床诊断干眼及评估泪膜功能的方式众多,可通过测量BUT、泪液分泌、角膜知觉、角膜神经形态等客观测量方法评估泪膜功能状态。目前检查设备有泪膜镜、角膜地形图仪、相干光断层扫描成像、眼表综合分析仪、角膜共聚焦显微镜等,还需结合眼表疾病指数量表(ocular surface disease index,OSDI)等主观测量方法。有些患者仅有轻度症状却伴随严重的干眼和威胁视力的眼部并发症,考虑与角膜神经损伤后知觉异常相关,因此,对于干眼症状较弱但角膜上皮长期受损患者,需要评估角膜敏感性[18-20]。BUT是泪液功能障碍的敏感指标,可以轻松测量,使其成为临床实用的干眼及泪液功能障碍检测指标,但受干扰因素较多,应注意测量时标准一致,方可得到准确及可重复的检测结果[21]。泪河的宽度也是干眼的评估指标之一,泪河变窄区域,对应于荧光素染色泪膜中“黑线”的位置,被认为是眨眼间隔期泪液高渗性的部位,BUT与泪河高度及泪液高渗状态相关。前段相干光断层扫描,由于其高分辨率及非侵入性的优点也越来越多地被用于干眼诊断,角膜共聚焦显微镜可直接观察角膜神经结构,联合眼表综合分析仪等其他先进诊断技术[2, 22],有可能在早期阶段识别泪膜异常,角膜神经受损,以便充分和及时地处理术前、术后干眼,可以降低术后并发症的风险。泪液是形成眼表最外层的一种动态复杂的液体,由于多种原因,它是蛋白质组学研究的最佳样本材料,含有>1 500种可测量的蛋白质[23]。近年来,在泪液中鉴定出几种干眼生物标志物,泪液容易获取,反映了眼病的病理生理变化,泪液来源的干眼相关炎性生物标志物包括肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alfa,TNF-α)、白介素6(interleukin-6,IL-6)、白介素8(interleukin-8,IL-8)和白介素17(interleukin-17,IL-17),在干眼中上述因子浓度均升高[24]。此外,基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)是一种在角膜上皮产生并在泪膜中激活的明胶酶,目前被认为是诊断干眼症的标志物[25]。 Zhang等[26]研究发现神经生长因子(nerve growth factor,NGF)水平与OSDI及BUT相关,NGF可能是又一反映屈光术后干眼症状的炎性标志物。了解屈光术后角膜的愈合过程和识别生物标志物,将术前、术后泪液渗透压、乳铁蛋白和泪液炎性细胞因子等纳入评估,以便更加准确预测术后干眼的风险及程度,为用药提供指征减少干眼对患者术后视觉质量的影响[12, 17]。上述各项评估指标与干眼症状存在交叉性和重叠性,所以在临床中需要掌握患者症状与体征的联系,对于干眼的严重程度及变化需要多种检测结果进行联合科学分析,做到早诊断、早预防及早治疗。

3 干眼的预防及治疗

屈光术后干眼发生机制复杂:屈光术前的泪膜稳定性下降,术中角膜神经损伤、敏感度下降,负压环吸引导致的结膜杯状细胞受损、黏蛋白分泌减少,术后炎症反应增加等,根据术前、术中、术后不同诱因采取相应防治措施,可有效降低屈光术后干眼发生率。

3.1 术前患者管理 术前干眼是术后发生严重干眼症的主要危险因素,在术前评估中识别已存在干眼症的患者对于确保所有角膜屈光术后获得最佳效果至关重要。因此在术前应进行细致的眼表检查,观察眼睑、睑缘、睑板腺、结膜、泪河高度、角膜等是否正常。详细询问病史,筛选高危人群,评估患者是否存在睑板腺功能障碍、睑缘炎等可能增加术后感染风险的眼表疾病,检查患者泪液基础分泌量及泪膜功能是否正常,询问患者是否存在变态反应病史,是否存在可能引起或加重术后干眼发生的系统性自身免疫疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等疾病史。加强术前干眼评估有助于发现高危病例,以便进行积极个性化治疗,以改善眼表微环境,为手术或术后恢复创造良好的条件。对于术前已有干眼症状者可使用不含防腐剂的人工泪液、角膜营养剂等来优化眼表,工作时可佩戴特殊眼镜避免眼表干燥,有文献报道重复主动眨眼可润滑眼表,维持眼表细胞的健康,刺激眨眼之间产生亚稳态泪膜[5, 27-29]。睑板腺功能障碍患者可能需要进行一些物理治疗,如热敷、熏蒸、脉冲光等。也有研究发现准备接受屈光手术患者中存在的干眼与隐形眼镜的佩戴、长时间视频终端使用相关[30],加强术前患教停止隐形眼镜佩戴、缩短视屏终端使用时长、增加主动眨眼次数,若患者干眼症状严重无法缓解,建议暂缓屈光手术,给予对症处理,待眼表处于相对稳定状态后再实施手术。

3.2 个性化术式的选择 目前任何一种屈光术后均会出现一定程度的短暂性干眼,注意术中保护眼表,尤其注意保护睑板腺和泪腺排出口,动作轻柔,减少或避免损伤角结膜,眼睑神经和角膜神经的操作[6]。不同术式、术中参数的设定及手术切口位置的选择术后干眼发病率不同。在角膜中,基质神经纤维束垂直穿过前弹力层(鲍曼层,Bowman’s Layer)后平行于角膜表面走形,在角膜上皮基底部与Bowman’s层之间构成角膜基底下神经丛,在LASIK手术过程中会创建一个周长20 mm的角膜瓣,角膜瓣的形成导致整个皮瓣侧所有基底下纤维横断,随后的准分子激光间质消融损伤较深的角膜中央基质神经[31]。SMILE只需要制作一个2～4 mm的角膜切口取出透镜,与LASIK相比,角膜神经纤维切断数量更少,PRK不需要制作角膜瓣。角膜基底神经密度与中央角膜敏感性呈正相关,PRK术后角膜敏感度多在1～3个月恢复,但术后半年上皮下神经密度仍只有术前一半,LASIK术后0.5～1个月,上皮下神经出现再生迹象,术后半年可观察到明显的上皮下神经,但至术后1年神经密度仍不及术前的1/2。相比较FS-LASIK,SMILE术后前3个月角膜基底神经纤维密度变化更小,但术后6个月2组角膜神经密度无显著差异[32],由于SMILE无瓣的特点,其术后角膜敏感度改变更小[33]。对比LASIK、SMILE、PRK术后干眼症的发生率,可发现LASIK组BUT显著降低,SMILE和PRK组BUT无明显改变。此外,与SMILE、PRK相比,LASIK可以显著降低泪液产生,与其他手术方式相比,LASIK术中干眼症发生率的增加可能与角膜神经损伤有关[34]。PRK适用于角膜薄或中低度近视患者,术后常有明显的疼痛感,视力恢复较慢,由于其破坏了前弹力层完整性,偶有角膜上皮下雾状混浊形成,需要长期使用激素,可能带来激素性高眼压。LASIK术后无明显痛感,视力恢复快,且制作的角膜瓣厚度一般至少要超过前弹力层,甚至包含部分基质层,更好的保留了角膜本身生理结构,但由于需要制作角膜瓣,因此想接受LASIK患者需要有足够的角膜厚度,且可能存在碎瓣,游离瓣的风险,术后干眼发生率较高。SMILE激光精准定位于角膜基质层,无需创建角膜瓣,具有更好的角膜生物力学,更少的神经损伤及干眼症发生率,但与LASIK相比其视觉恢复时间更长,且同样需要有足够的角膜厚度。结合患者实际情况,选择最佳术式,合理的设计手术切口及设置最理想的参数能在保证治疗效果的同时最大可能的减小神经破坏程度,最大限度地降低干眼等术后并发症的发生风险,保证患者术后获得更好视觉及生活质量。

3.3 术后干眼的防治 屈光术中机械性损伤及术后角膜伤口愈合过程均会启动人体免疫系统,引起炎症因子释放增多,破坏泪膜稳定性及角膜的屏障功能,加重术后干眼症状。局部抗炎药物可抑制细胞因子介导的眼表炎症,改善泪膜质量,促进眼表恢复[35]。例如糖皮质激素或环孢素a滴眼液[6, 36],但需注意的是糖皮质激素的长期使用不利于伤口修复,且可能引起高眼压、白内障等并发症。药物治疗可以根据角膜泪膜稳态的失衡来选择,若是黏蛋白失衡,则需要补充黏蛋白的人工泪液,如3%地夸磷索钠滴眼液,其是一种新型人工泪液,通过激活眼表组织的P2Y2受体,进一步刺激结膜细胞的分泌功能,结膜上皮细胞分泌的泪液及结膜杯状细胞分泌的黏蛋白使泪液层在质和量两方面接近正常状态,进而改善角结膜上皮损伤,达到治疗效果[37-38]。脂质层问题则需要进行一些脂质层的泪液补充,如聚乙烯醇滴眼液、羟糖苷滴眼液等,可以维持角膜表面张力,湿润角膜、代替角膜脂质层,减少泪液蒸发,保护角膜。Ren等[39]研究发现在增强泪膜稳定性、加速角膜愈合、抑制炎性因子水平、提高患者生活质量等方面,人工泪液联合重组人表皮生长因子滴眼液治疗干眼症的临床效果优于单纯使用人工泪液。维生素D3通过降低炎症因子水平促进角膜神经再生,Lin等[40]研究显示口服维生素D3患者LASIK 术后OSDI显著低于对照组,BUT和Schirmer 值显著高于对照组,且口服维生素D3患者明视对比敏感度和暗视对比敏感度均有明显改善,这些发现表明,口服维生素D3可以有效地预防屈光术后引起的干眼。有文献报道患者术后尽早使用马来酸噻吗洛尔滴眼液可有效地阻止角膜膨隆前移,减少屈光回退,特别是高度近视患者[41]。但噻吗洛尔为β受体阻滞剂类,通过抑制房水生成降低眼压,同时也影响泪腺分泌及泪膜稳定性,引起干眼[14, 42]。因此术后是否应用降眼压药物应综合患者眼表情况进行评估。严重慢性干眼患者或人工泪液治疗效果不佳时,应在术后早期采用自体血清点眼,能够更有效的稳定泪膜,并减轻角膜上皮损伤,或通过泪点栓塞减少泪液排出,增加泪河高度,缓解干眼症状[36]。Chung等[43]通过前瞻性研究测定SMILE和LASEK术前及术后干眼相关参数变化情况发现,SMILE和LASEK术后6个月的睑板腺排出功能变差,SMILE术后6个月的睑脂质量相比1个月变差。FS-LASIK术后泪膜脂质层厚度在术后1周、1个月显著降低,术后6月恢复[44]。对于屈光术后干眼的患者,热敷能短暂的改善泪膜厚度及稳定性,减少不完全眨眼,一定程度上增加睑板腺分泌功能[45]。Fuentes等[46]对比慢性脂质异常型干眼患者屈光术后接受强脉冲光(Intense Pulsed Light,IPL)治疗后的视觉和临床效果,发现在接受IPL治疗后大部分患者的临床症状和视力得到显著改善,并减少了人工泪液使用频率。葛瑞春等[47]研究表明屈光术后对患者采取常规术后用药及指导外加上特殊心理干预、生活指导及人工泪液后患者的干眼发病率有所降低。

屈光手术后干眼的治疗旨在稳定泪膜,增加泪液生成,控制眼表炎症。术后药物的选择需要认真评估患者眼部情况,一方面促进伤口修复减轻炎性反应,另一方面不能忽略药物本身对干眼的影响。术后使用人工泪液,以使用不含防腐剂的人工泪液为宜,必要时加用修复杯状细胞促进黏蛋白分泌的人工泪液、含脂质人工泪液、自体血清滴眼液,联合使用表皮生长因子,根据炎症情况加用不同浓度糖皮质激素、环孢素A等。局部用药及口服全身用药相结合,根据病情调整药物使用的量与时机,还可结合热敷、IPL等物理治疗,制定个体化治疗方案。

综上所述,随着社会发展,近视患病率的增加,角膜屈光术是目前进行屈光矫正的主流术式。大部分接受激光近视矫正手术的是年轻健康患者,干眼作为屈光术后常见并发症,不仅会影响屈光术后效果评估,还会影响患者生活质量。屈光手术后干眼的诊断仍然是一个挑战,因为没有单一的症状或临床参数可以作为确诊标准,而且在许多情况下症状和体征可能没有很好的相关性,因此预防措施对于减少屈光术后干眼发生尤为重要。加强围手术期干眼的管理,对患者进行全面的术前评估,优化眼表,可以帮助医生更好地预测和管理患者的预后。对于术后已发生干眼患者制定个体化治疗方案,控制干眼症状并促进视觉质量恢复,减轻屈光手术后干眼症对生活质量的影响,及其带来的负面社会经济影响。