放射性药品质控实验室CNAS认可探索

王定坤 杨柳 张云 张文在 熊青松

摘 要：为了提高放射性药品质控实验室的质控水平和质量管理水平，开展了实验室CNAS认可工作。放射性药品的质量控制具有一定的特殊性，其不仅要按照《药品生产质量管理规范》（GMP）的要求进行实验室管理，也要考虑放射性药品具有放射性这一特殊性质。在开展CNAS认可工作时，充分考虑了放射性药品短半衰期、有效期短、辐射安全等性质，结合实验室实际情况将两套管理体系有机融合，有效提高实验室管理水平。本文结合开展CNAS认可工作时的实际情况，提出了放射性药品质控实验室CNAS认可的一些关键要素，为其他放射性药品生产经营企业提供参考和帮助。

关键词：放射性药品，CNAS认可，质量管理体系

DOI编码：10.3969/j.issn.1002-5944.2024.05.035

0 引 言

放射性药品已经广泛应用于疾病早期发现和炎症组织成像诊断，是分子影像和精准医学的重要基石。随着放射性免疫治疗和放射性多肽类及配体类药物治疗的进步，肿瘤领域的放射性诊疗呈现持续快速发展[1]。2021年，国家原子能机构联合多个部门正式发布了核技术在医药领域的纲领性文件《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》[2]。自此，我国放射性药品行业逐步进入发展机遇期。截至2023年5月底，国家药品监督管理局（NMPA）已批准的放射性药品有25种，涉及核素种类11种，包括17种诊断药物和8种治疗药物（含进口药物2种）[3]；整体来看，我国放药发展仍存在自主化核素品种少、新兴核素缺乏研发经验、生物靶向药物开发技术未在放药领域得到发挥、放药规模化生产制备缺乏规范性等瓶颈问题。我国在获批放药的核素类型及适用范围上均与国外市场存在显著差距。但从国内已经启动临床研究和在研的创新放药来看，我国核医疗正在从放射性仿制药、单一用药研发的角度转型为以临床需求为导向的放射性创新药开发[4]。随着新修订《中华人民共和国药品管理法》的实施，在加强对放射性药品全生命周期监管的同时，也调动了放射性药品的市场积极性。药品上市许可持有人制度将药品上市许可与生产许可“解绑”，优化了放射性药品行业资源配置，促进放射性药品创新发展[5]。对于放射性药品相关企业来讲，完备完善的质量管理体系，较高的實验室检测能力和质量管理水平，已成为保证药品安全性和有效性的关键环节。目前，国内先进的放射性药品质量控制实验室仍然紧缺，通过CNAS认可的放射性药品质控实验室或检测机构仅有中国食品药品检定研究院和上海市食品药品检验研究院。为了提高本实验室放射性药品质量控制检测能力，加强质量管理标准化建设，摆脱国内行业高水平放射性药品质控实验室较少的制约，建立CNAS质量管理体系并通过CNAS认可意义重大。

1 放射性药品质控实验室CNAS认可意义

中国合格评定国家认可委员会（CNAS）于2006年3月在北京正式成立，在原国家认证机构国家认可委员会（CNAB）和原中国实验室国家认可委员会（CNAL）基础上整合而成，是根据《中华人民共和国认证认可条例》规定，由国家认证认可监督管理委员会批准设立并授权的国家认可机构，其统一负责对认证机构、实验室和检查机构等相关机构的认可工作。CNAS认可，也就是实验室国家认可，是指实验室按照国际标准ISO／IEC 17025《检测和校准实验室能力的通用要求》建立质量管理体系，并获得中国合格评定国家认可委员会对实验室从事检测工作能力的正式承认。一个实验室通过了国家实验室认可，标志着该实验室的设备和设施、管理和技术水平达到了相当高的水准。实验室如果得到了有关认可国际组织内相互承认的国家和地区实验室认可机构的承认，其检测结果也会被社会和贸易双方广泛接受和使用。这对于实验室自身发展、行业竞争力的提高、行业知名度的提高都具有积极意义。

2 开展CNAS认可工作关键事项

2.1 放射性质控实验室组织架构

在已实施GM P体系的背景下，根据C NA SCL01：2018《检测和校准实验室能力认可准则》（ISO/IEC 17025：2017）和CNAS-CL01-G001《检测和校准实验室能力认可准则》应用要求，建立放射性质控实验室组织机构，下设业务实验室，如物理实验室、化学实验室、生物实验室，并设置综合管理组负责业务受理、资料管理等工作。同时根据人员资质要求，设立实验室主任、技术负责人、质量负责人作为管理层，下设各检验组组长，组内设置设备管理员、安全员、检测员等，并明确人员职责要素分配。CNAS体系要求实验室应确认由最高管理者、技术负责人、质量负责人组成管理层。不同于GMP体系中要求独立设立质量管理部门，关键人员至少包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量授权人。在搭建CANS组织机构时，要充分考虑两个体系中组织机构、管理体系结构和人员职责的差别[6]。

2.2 实验室体系文件

《质量手册》和《质量管理体系程序文件》（以下简称《程序文件》）是CNAS体系的文件基础。《质量手册》概述管理体系中所有文件的架构，规定各项重要质量和技术活动的工作程序，描述本实验室质量方针、目标和管理体系各要素的要求、职责及实现途径，是本实验室各项质量和技术活动的依据和准则。《程序文件》详细描述各质量管理活动的目的、范围、职责、工作程序，并根据质量管理活动和工作程序建立相应质量记录。在制定完成《质量手册》之后，确定《程序文件》清单并将其分解到相关岗位的人员实施编制，再进一步依据《程序文件》制定作业指导书、质量记录等，实现全员参与，职责清晰明确，优化管理流程[7]。在编制体系文件时，要保证文件的唯一性与协调性，基于GMP要求，一些共性文件可直接使用，不必单独制定，例如GMP要求下的变更管理规程、偏差管理规程、风险管理规程等。部分类似文件则可进行充分合并，比如CNAS体系下的作业指导书与GMP体系下的标准操作规程[8]。相关记录同样可以进行充分融合，保证技术记录格式规范统一和具有唯一性，例如仪器设备使用记录，相关产品的检验记录等。

2.3 实验室人员管理

通过对人员进行有效管理，确保人员的能力满足当前和预期检测任务的需要是实验室有效运行的基石。首先是实验室人员资格能力确认，包括对人员的教育、资格、培训、技术知识、技能和经验的要求等。在人员资质方面，已从事实验室检测、校准类工作的实验室人员不能同时从事类似检测、校准工作；检测员应满足相关资质要求，或至少有5年相关检测工作经验；授权签字人则必须熟悉CNAS认可准则要求，并具有相关领域技术职称。在确定CNAS体系下实验室人员时，要确保符合人员资质要求[9]。在人员的培训方面，CNAS与GMP要求相似，实施中应确保人员上岗前已得到充分的培训，并做好培训记录与有效性评价，主要内容包括岗前培训、在职培训、待岗培训、检测标准培训、设备操作培训等。由于放射性药品具有放射性的特殊性，特别要进行相关辐射安全培训，并做好相关考核及有效性评价，还应定期参加国家卫健委组织的职业健康安全培训，并每两年在职业健康检查机构进行个人职业健康检查，取得可从事放射性工作的报告。

在人员监督与监控方面，为了持续关注上岗后人员技术能力维持情况，确保技术人员能力水平，制定《年度人员监督计划》，监督计划内容包括监督对象、监督内容、监督形式等。其中具體监督过程采用现场试验的方式，分别进行了同一操作员平行双样试验，同一样品人员比对试验，同一人员仪器比对试验，充分确保技术人员能力水平能满足检测需求。监督过程由监督员负责实施、填写《监督记录表》，监督记录可用于识别人员培训需求和能力确认，以进行必要的培训和再监督。质量负责人对监督结果进行评价，技术负责人负责技术内容评价。监督员应对监督中发现的问题进行统计分析，编制监督报告，输入管理评审。CNAS和GMP体系都涉及人员监督相关要求，因此在实施人员监督时，要融合两套体系的人员管理程序，避免人员重复考核、重复评定，造成人员管理资源浪费[10]。

2.4 实验室间比对

实验室间比对是指按照预先规定的条件，由多个实验室对同一或相似物品进行测量或检测的实施和评价，其是确保检测结果准确可靠的重要手段[11]。中国合格评定国家认可委员会（CNAS）在2018年发布的CNAS-CL01：2018《检测和校准实验室能力认可准则》中要求，实验室应参加除能力验证之外的实验室间比对，通过与其他获得CNAS认可或多边承认协议成员认可的实验室进行比对，从而提升实验室监控能力水平，申请认可、资质认定或已获认可、资质认定的检验检测机构应尽可能参加实验室间的比对试验和能力验证活动。

本实验室根据自身的能力需求，开展了实验室间比对试验活动，以保证检测结果的有效性，增强客户对实验室的信任感。按照实验室比对计划，本实验室参加了中国计量科学研究院与苏州热工研究院联合举办的“2021年度放射性核素活度测量比对与能力提升”活动，进行了水中β核素14C，水中γ核素54Mn、60Co、134Cs、137Cs的活度测量比对，比对结果均满足要求。在参加放射性药品实验室间比对活动时，要充分考虑样品需处于豁免水平，并且所测量核素能量区间尽可能覆盖常见核素，参加比对活动频次应与所承担的工作量相匹配。通过参加实验室间的比对活动，验证了实验室检测能力，确保实验结果准确有效，持续提高实验室检测水平。

2.5 CNAS认可初次现场评审

根据CNA S认可准则建立符合要求的管理体系，正式、有效运行6个月以上，且通过全面的文件评审之后，实验室可进行初次现场评审。现场评审一般采取资料审核，现场试验及授权签字人考核的方式进行[12]。评审组依据准则的要求对实验室现场环境进行查看，采用现场试验、利用实验室间比对结果、现场演示和提问、查阅记录和报告、核查仪器设备配置等方式对实验室申请认可的项目进行技术能力确认。

在接收到现场评审时，实验室须选派人员（一般为质量负责人）联系评审组组长，协助评审组长完成相关资料信息的填写及确认，同时与各项目的评审老师协调现场实验的项目及时间安排。加标回收实验须与评审老师约定加标的方式及时间安排，与评审组老师前期的充分沟通可有效提高现场评审进度。

在现场试验环节，放射性药品因含有放射性核素，其质量检验除需要按照普通药品的要求进行常规的化学检定和生物学检定之外，还需要根据放射性药品的特点进行核素鉴别、放射性核纯度、放化纯度和放射性活度等放射性检定。由于产品的生产时间需根据公司生产安排决定，且半衰期较短，在与评审组商议之后，采取了部分项目提前进行检测，部分项目现场检测相结合的方式。由于放射性药品的特殊性，在申报或现场实验时涉及的一些能力范围，如含量、溶剂残留、回收率实验等，相应的标准品不易获得，可以选用《中华人民共和国药典（2020年版）》收载的易采购、易获得的药品，进行上述项目的方法验证或现场实验。CNAS评审重点关注实验室是否具备此项目的检测能力，而不局限是何种样品。针对申请的放射性药品的检验项目应至少完成一项不确定度报告，由于放射性药品的检验特殊性，相应文献及研究不多，故需提前查找相应文献，完成相应的不确定度报告。

现场实验室评审尤其关注实验室仪器设备的管理。实验室应配备与放射性药品检验相适应的仪器设备，仪器设备应按检验项目进行功能划分，合理布局，避免不同检测项目相互干扰。重点关注设备为实验室自有资产，而不是合租或借用。同时对于仪器设备从采购、验收、安装、确认、检定/校准、使用、维修、退役全流程均需有资料证明，其中对于检定/校准尤其重视，实验室需梳理所有仪器设备，制定各个设备的检定/校准的需求表，除需参考各设备的检定规程要求的参数外，还需结合实验室申报的检验项目在《中华人民共和国药典》或其他检验标准中对设备的参数要求，同时需在需求表中制定合格标准，以便第三方检定/校准机构依据实验室需求完成设备的检定/校准，确保实验室检验结果的准确。在实验室安全方面，除评估实验室存在的化学和生物危险因子外，还需评估放射性辐射危险因子，建立辐射安全相应的管理制度，明确辐射安全员的岗位职责。

针对现场评审过程中发现的不符合项，要充分调查分析原因，从发生场景、人员职责、人员能力、环境条件、仪器设备等多方面查找根本原因[13]，针对性地制定整改计划和具体的纠正措施，落实具体的责任人，规定整改期限，验证纠正措施的有效性。要举一反三，排查其他地方是否存在类似问题，如发现类似问题一同整改。同时针对不符项，需评估对先前实验结果的影响，以便停发报告或追回报告，必要时暂停不符合项涉及的能力项目，完成整改后重新开启此项能力。

3 结 语

放射性药品质量控制实验室实施《药品生产质量管理规范》（GMP）管理是药品管理法规要求，同时实施CNAS质量管理体系，并根据实验室实际情况进行有机融合，通过中国合格评定委员会认可，对于提升实验室质量管理水平具有重要意义。在放射性药品产业和监管高质量发展的新要求下，放射性药品生产经营企业应顺应放射性药品行业发展，全面提升药品检验检测能力和质量管理能力，为放射性药品行业高质量发展提供有力支撑。

参考文献

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作者简介

王定坤，硕士研究生，工程师，研究方向为放射性药品质量控制与质量管理。

张云，通信作者，本科，正高级工程师，全国核能标准化技术委员会放射性同位素分会（TC 58/SC 4）委员，研究方向为放射性同位素制品质量控制与质量管理。

（责任编辑：袁文静）