益气活血法治疗急性心肌梗死及并发症研究进展

白栋汉 ，谭雨晴，2，李军 ，郑超楠 ，张乐松

1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.北京中医药大学研究生院，北京 100029

心血管疾病作为我国城乡居民死亡的主要原因之一，严重影响居民生活质量。数据显示，我国每5例死亡中就有2例死于心血管疾病[1]。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是由于冠状动脉持续缺血、缺氧导致心肌坏死，临床表现为患者胸骨后突发持久、强烈疼痛感，发病急、进展快，具有极高的病死率和致残率。随着经皮冠脉介入治疗（PCI）和药物治疗的发展，AMI后的短期死亡率降低[2]，但由于心肌组织损伤、血液动力学等发生改变，AMI后心绞痛[3]、AMI后心室重构[4]、PCI术后再狭窄[5]等并发症仍严重影响AMI患者预后。中医药在防治心血管疾病方面具有悠久的历史和独特的优势。气虚血瘀证是AMI后状态的主要证型，益气活血法被广泛用于AMI后并发症的治疗。

1 中医认识及证候分型

根据临床表现，AMI属中医学“厥心痛”“真心痛”范畴。《素问·脏气法时论篇》有“心病者，胸中痛，肋支满，胁下痛，膺背肩肿间痛，两臂内痛”，《灵枢·经脉》“心手少阴之脉，起于心中，出属心系……是动则病嗌咽干心痛，渴而欲饮，是为臂厥，是主心所生病者”，均记载了AMI（心绞痛）发作时的临床表现。“心痹者，脉不通，烦则心下鼓，暴上气而喘”（《素问·痹论篇》），“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死”（《灵枢·厥论》），指出AMI发展至心力衰竭及重症预后不良的表现。张仲景指出“阳气虚弱，胸阳不振，阴寒极盛，阻滞胸阳”，明确了胸痹心痛“阳微阴弦”的基本病机，认为此类患者上焦阳气不足，心阳虚弱，阴寒痰瘀等邪上乘于胸，阴乘阳位，发为胸痛[6]。通过总结前人经验并不断探索，现代医家认为，AMI为本虚标实之证，患者年老体衰，气、血、阴、阳不足，又兼过食肥甘、烟毒损害、七情内伤、寒邪侵袭等因素，导致气滞、血瘀、痰浊、寒凝等“标实”占据阳位，又加重“本虚”的发展，结局导致血瘀痰浊闭塞心脉，不通则痛，发为胸痹[7-9]。根据《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》[10]，目前将AMI分为气虚血瘀证、痰瘀互结证、气滞血瘀证、寒凝心脉证、气阴两虚证及正虚阳脱证6种主要辨证分型。

2 益气活血法

心气虚是AMI发病的初始病机，贯穿心功能向不良方向发展的全过程。中医认为心属火脏，乃阳中之阳，血液能在全身脉道中正常运行皆赖于心气充沛及心阳旺盛。气虚则推动无力，血行不畅，阻于脉络，化为瘀血，猝发胸痛。瘀血既生，痹阻心脉，复伤心气，循环往复。气虚为阳虚之渐，阳虚为气虚之极，心气虚衰日久，气损及阳，令心阳不振，气血不运，实邪阻脉，最终导致阳微阴盛，严重者发为脱证。因此，益气活血法是治疗AMI后状态的主要治法。益气可令心气充沛，通阳外达，鼓血前行；活血可祛瘀生新，滋养心脉。

3 益气活血法临床应用

3.1 缓解急性心肌梗死后心绞痛

AMI后心绞痛是临床中常见的急症，其主要原因是AMI后部分尚未完全坏死的心肌在冠状动脉筋挛时出现缺血缺氧，诱发心绞痛。若不及时治疗，容易引发再梗死，导致心力衰竭、恶性心律失常，甚至心源性休克，具有发病快及致死率高的特点[11-12]。AMI后心绞痛发生率与梗死部位、是否早期溶栓，建立侧支循环相关[13]。PCI虽能快速解除冠状动脉狭窄及梗阻状态，恢复动脉血流，但手术过程中对血管内膜造成的机械性损伤及冠状动脉支架作为一种异体物质对血管壁产生的刺激，均可产生炎症反应，诱发心绞痛。目前，西医治疗AMI后心绞痛一般使用阿司匹林合并硝酸甘油。

中医认为，AMI后气虚无力推动血液运行，留而成瘀，瘀血既成，进一步阻碍气运行，加重血瘀，形成恶性循环。益气活血法治疗AMI后心绞痛患者具有显著的临床疗效。綦延波[14]对27例陈旧性AMI伴心绞痛患者在常规西药治疗上予黄芪、黄精、黄参、赤芍、藏红花等益气活血药物进行干预，治疗1个月后患者心绞痛发作次数、硝酸甘油停减量均明显下降，心电图基本恢复正常，临床总有效率96.30%，明显优于对照组。褚福永等[15]对PCI术后心绞痛患者在常规西药治疗的基础上，加服参元益气活血胶囊，能有效降低患者PCI术后心绞痛发作频率与程度，减轻术后胸痛胸闷、气短乏力、口干等症状，提高患者西雅图心绞痛量表中心绞痛稳定状态、心绞痛发作情况及治疗满意度评分，提高患者生存质量。此外，黄华力[16]还发现，参芪四物汤联合常规西药治疗PCI术后心绞痛患者时，可显著降低血浆超敏C-反应蛋白分泌并降低血浆D-二聚体，改善血脂水平，具有抗凝、抑制炎症、调脂、稳定斑块的作用。

3.2 改善经皮冠脉介入治疗术后再狭窄

PCI虽然在很大程度上降低了急性AMI患者的致残率及病死率，但冠脉再狭窄的问题仍值得注意。PCI术后再狭窄是指相对于支架远端正常血管，支架内或支架后5 mm范围内血管管腔狭窄程度＞50%[17]。PCI术后再狭窄的分子机制包括：①血管内皮损伤后，促使血管平滑肌细胞（SMC）在同型半胱氨酸等细胞因子的刺激下，从中膜向内膜过度迁移、增殖，并产生和分泌大量胶原和细胞外基质，导致血管内膜增厚，再狭窄形成[18-21]。②血管内膜损伤后暴露出的胶原可导致血小板活化，活化的血小板不断黏附、聚集，并释放血小板生成素、血栓素A2、粒-巨噬细胞集落刺激因子等，促使血小板血栓形成[22]。此外，纤溶系统的激活也导致血栓形成[23]。③在白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等多种炎症因子的刺激下，机体释放大量C反应蛋白（CRP），CRP与脂蛋白结合后激活补体系统，引起脂代谢异常，最终导致冠状动脉粥样硬化[24]。虽然PCI术后抗血小板、抗凝药物及他汀类药物可改善血管内皮功能，抑制SMC过度增殖、稳定粥样硬化斑块、防止血栓形成，但糖尿病、高血压、患者依从性差、双抗抵抗等仍是PCI术后再狭窄的重要危险因素[25]。

中医药合并西医常规治疗预防PCI术后再狭窄具有明显疗效。赵宗磊等[26]通过纳入80例中医辨证为气虚血瘀证的PCI术后患者，在西医常规治疗的基础上，试验组予六君子汤合丹参饮进行干预，3个月后，试验组支架内再狭窄率（5%）显著低于对照组（20%）。张存峰等[27]纳入58例PCI术后再狭窄患者，在西医常规治疗的基础上，试验组予自拟益气舒胸活血方进干预。治疗4个月后结果显示，试验组血液流变学指标（血浆黏度、低切全血黏度、中切全血黏度、高切全血黏度、血脂水平）相较于对照组显著下降，血管内皮功能（血清一氧化氮、内皮素）明显改善，表明益气舒胸活血方可有效改善PCI术后再狭窄患者心脏血液循环情况，提高血管内皮功能。

3.3 预防急性心肌梗死后心室重构

AMI后心室重构是指AMI后左心室发生进行性扩张和外形改变，包括心室容积、形状、结构、室壁厚度和功能改变，是AMI后心脏功能进行性变化的主要病理生理机制，也是AMI 后心力衰竭的重要病理基础[28-29]。防治AMI后心室重构是预防心力衰竭、改善患者预后的重要环节。AMI后局部心肌细胞凋亡、坏死，引起急性炎症反应，致使胶原支架破坏，梗死区变薄、扩张，非梗死区心肌细胞超负荷工作，心肌扩张；梗死区胶原沉积，形成瘢痕，心室发生初步重构；随后，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、交感神经系统和利钠肽系统等神经内分泌系统激活，慢性炎症持续作用，胶原过度沉积，心脏压力和/或容量负荷增加，机械应力改变，也会直接导致一系列病理生理改变，导致心肌弥漫性纤维化、心肌肥厚，心室重构恶化，最终发展为心脏衰竭[30-32]。目前，针对AMI后心室重构的常见治疗方式有：早期再灌注治疗、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂等。研究发现，改善AMI 后微循环障碍，减轻炎症反应，有利于改善AMI后心室不良重构及预后[33]。

中医认为，冠脉微循环障碍属心络受损、血瘀络阻。气血推动无力，心络失养受损，血瘀内结阻于心络，冠脉微循环障碍发生[34]。中医的“生脉”理论与建立侧支循环密切相关，《名医方论》云：“有形之血不能自生，生于无形之气故也。”气既可生血又可行血，气行则血行，故益气可生脉；瘀血不去，新血不生，活血祛瘀不但通脉，且能生肌，故活血亦可生脉[35-36]。杜武勋等[37]通过对46例AMI患者在西药常规治疗的基础上予芪参益气滴丸治疗，研究发现，相较于对照组，治疗2周后试验组外周血白细胞计数、CRP水平显著下降，治疗4周后，试验组左室舒张末期容积、左室收缩末期容积显著减少，左室射血分数（LVEF）提高，差异均有统计学意义，表明芪参益气滴丸对减轻患者AMI后炎症水平及整体改善左心室功能具有显著疗效。张辉等[38]观察40例PCI术后患者情况，在西药常规治疗的基础上予心悦胶囊及复方川芎胶囊治疗，连续治疗6个月后，与治疗前相比，试验组与对照组左心室收缩末直径（LVEDs）、左心室舒张末直径（LVEDd）均明显降低，但对照组左心室重量指数（LVMI）显著升高，试验组LVEDs、LVEDd 及LVMI均显著低于对照组。相较于对照组，试验组左室内径缩短率、LVEF显著升高，美国纽约心脏病学会心功能分级Ⅰ级患者比例均显著升高。表明益气活血中药对提高PCI术后患者左室功能、预防心室扩大、抑制心室重构、提高患者生存质量具有突出作用，疗效显著，显著优于常规西药。

3.4 防治急性心肌梗死后心力衰竭

AMI 是心力衰竭最常见、最主要的病因之一。AMI后心肌细胞缺血坏死，触发严重的炎症反应，进一步加重组织功能受损。心肌细胞大面积凋亡后，心肌收缩能力下降，反射性引起交感神经系统及RAAS激活，心脏压力及容量负荷增加，加重心脏重构，最终导致心力衰竭[39-40]。虽然随着药物和非药物治疗手段的发展，AMI后心力衰竭患者的结局得到一定改善，但常规指南用药只能改善患者的临床症状，难以从根本上阻断AMI后心力衰竭的发生发展。此外，药物不良反应亦值得重视，如利尿剂可引起电解质紊乱、低血压和氮质血症，ACEI/ARB可引起醛固酮逃逸，洋地黄类药物容易导致患者心律失常及药物中毒等。目前为止，AMI后心力衰竭全因死亡率、心血管事件发生率和再住院率仍较高，长期预后较差[41-43]。

AMI后心力衰竭属中医学“喘证”“水肿”等范畴，与肺、脾、肾等脏相关。《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》指出，心力衰竭为本虚标实之证，AMI后心气亏虚，气虚日久伤及心阴或损及心阳，致气阴两虚、心阳虚，标实则以血瘀为主[44]。卫靖靖等[45]通过对中药治疗AMI后心力衰竭用药规律进行数据挖掘，发现目前临床中，中医治疗AMI后心力衰竭使用频次较高的中药主要为黄芪、丹参、人参、茯苓、附子等补虚药、活血化瘀药和利水渗湿药。李春燕等[46]在常规西药治疗的基础上使用黄芪保心汤对45例AMI后心力衰竭患者进行干预，治疗2周后发现，相较于对照组，试验组患者LVEF和生活质量量表评分显著提高，LVEDd、脑钠肽和焦虑自评量表评分显著下降，NYHA心功能分级明显改善，表明益气活血法对提高AMI后心力衰竭患者心功能、预防心力衰竭恶性发展、缓解焦虑抑郁状态、提高患者生存质量疗效明显。

4 益气活血法治疗心肌梗死机制研究

4.1 抑制炎症水平

AMI后，炎症反应贯穿心脏发展至心力衰竭终末期的各阶段。心肌细胞凋亡、自噬、心肌纤维化等与炎症反应密切相关，抑制炎症因子释放与炎症细胞浸润对防治心脏不可逆恶性发展具有重要作用。研究表明，益气活血药物如黄芪、当归、人参、川芎等，可下调大鼠AMI后血清IL-6、TNF-α、单核细胞趋化蛋白1和IL-10等炎症因子表达，其可能通过减少梗死组织微环境中的单核细胞向M1型巨噬细胞转化，抑制TLR4/NF-κB信号通路激活，减轻AMI大鼠梗死边缘区的炎症反应[47]。范鸿儒等[48]研究发现，养心定悸胶囊可抑制缺血再灌注大鼠心肌组织核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3炎症小体的活化，减少其下游效应分子IL-1β、胱天蛋白酶（Caspase）-1及ASC蛋白表达，改善炎症水平。

4.2 改善细胞凋亡与自噬

细胞凋亡与自噬是近年研究热点。细胞外刺激信号可同时触发凋亡与自噬，但二者又相互抑制。当细胞所受环境压力较小时，细胞启动自噬消耗掉被凋亡机制泛素化的底物蛋白；而自噬过度发生时，细胞进入程序化死亡阶段，终止过度自噬对细胞带来的损伤[49-51]。研究发现，益气活血药物可通过降低AMI后大鼠心肌组织Bax、Caspase-3蛋白表达，提高Bcl-2水平，抑制细胞凋亡，其机制可能是通过激活PI3K/Akt信号通路，并介导JNK 通路失活[52-53]。陈曦[54]探讨AMI 后不同时间节点对细胞凋亡与自噬的影响，对AMI大鼠进行不同时间周期的干预后发现，凋亡现象在AMI后7 d时较显著，益气活血药物可降低凋亡相关蛋白CytC、Caspase-3 表达，抑制细胞凋亡；而28 d后，自噬现象较明显，益气活血药物可提高自噬相关蛋白LC3、Beclin1表达，促进细胞自噬，发挥心肌保护作用。

4.3 影响心肌纤维化

心肌纤维化贯穿AMI后恢复阶段，有效抑制AMI后细胞外基质蛋白过度沉积是预防AMI后心室重构及发展至心力衰竭的重要前提。蔡倩等[55]研究发现，益气活血方可显著降低大鼠AMI后转化生长因子-β1、结缔组织生长因子及胶原蛋白CollagenⅠ、CollagenⅢ表达，且与药物干预时间呈负相关，可有效延缓心脏重塑。芪苈强心胶囊可通过抑制TGF-β1/Smad3信号通路活化，下调α-平滑肌肌动蛋白表达，抑制肌成纤维细胞增殖，减少胶原蛋白沉积[56]。

4.4 促进血管新生

AMI后心脏内部的侧支血管可代偿性出芽、重塑新生毛细血管，以保证心肌组织能量供应。研究显示，麝香保心丸可增加AMI大鼠梗死边缘区微血管数量及密度，其机制与麝香保心丸促进内皮祖细胞向血管损伤部位迁移并增殖分化为成熟内皮细胞，促使血管新生相关[57-58]。吴丹丹[59]研究发现，活血益气方可通过调控外泌体miR-484靶向RYR2，参与血管内皮生长因子诱导的内皮细胞钙信号传导，调节血管新生。芪参益气滴丸还可通过促进血管生成素1（Ang）-1，抑制Ang-2表达，促进心脏侧支循环的建立，提高心脏供血供氧能力[60]。

5 小结

AMI后心肌组织损伤及血流动力学发生不可逆改变，持续影响着患者心脏功能的恢复。鉴于患者心肌的梗死面积、治疗时机、治疗方式、个人体质、生活习惯等多方面因素，不同患者预后差异较大，AMI后心绞痛、PCI术后再狭窄、心室重构甚至心力衰竭等并发症严重影响患者健康。目前西医对于改善AMI后并发症已经取得显著疗效，但在预防心功能向心力衰竭终末期发展及提高患者生活质量等方面仍具有一定局限性。中医认为，AMI后向不同阶段发展的核心病机基本相似，益气活血法通过补益心气、振奋心阳，推动血液循环，提高心脏微循环能力，可用于治疗AMI后不同阶段，临床效果显著。此外，益气活血药物还具有调脂降压的作用，降低心血管不良事件的危险因素[61-63]。目前已开发大量益气活血类中成药，如芪参益气滴丸、通心络胶囊、脑心通等，均取得良好的临床疗效，然而目前对益气活血法治疗AMI的临床和基础研究多采用自拟方，所涉药物种类繁杂，配伍组方各异，影响临床疗效评价的有效性和一致性。益气活血法作为治疗AMI的重要治法，筛选出更优的组方，提取相关中药的有效成分，深入研究益气活血法治疗AMI的作用机制，进而研发效果更佳的中成药，值得进一步思考与研究。