基于OCTA技术观察近视眼视网膜和脉络膜血流灌注的研究进展

蔡志鹏 李欣 张红

近视已成为重大的全球公共卫生问题，2020年全球近视发病率已达到34%，其中高度近视发病率可达到5.2%，特别是在东南亚、东亚城市化地区情况更为严峻，年轻人的患病率已达到80%～90%［1］。 到目前为止，近视的发生和发展机制尚未完全明确，在遗传和环境等多因素的相互影响下，眼轴的进行性延长，导致视网膜、脉络膜及巩膜均被机械性牵拉变薄，使得巩膜发生重构，从而引起后巩膜葡萄肿、豹纹状眼底、漆裂样纹、脉络膜新生血管、脉络膜视网膜萎缩以及视网膜脱离等特征性眼底改变，最终导致视力降低甚至致盲［2］。有研究发现［3，4］，高度近视眼底组织结构和血流灌注的改变可能先于眼底并发症和视功能的损伤。因此，早期监测近视患者视网膜脉络膜组织形态和血流灌注改变并及时采取有效干预措施，对防止近视眼发生病理性眼底改变至关重要。

近些年，相干光层析血管成像术（optical coherence tomography angiography， OCTA）已成为眼科影像学检查中发展速度最快的新型检查方法之一。它可快速、无创、逐层三维显示活体视网膜和脉络膜的血管影像，且图像分辨率和安全性均高于眼底血管造影检查，被应用于临床各种眼底疾病的诊断和观察，并且其量化指标具有良好的重复性和可靠性［5］。

一、视网膜血流灌注

1.视网膜血管解剖 视网膜内五层由视网膜中央动脉供应，而视网膜外五层基本无血管，主要由脉络膜毛细血管供应。由视网膜中央动脉供给的毛细血管由内到外分别为视盘周围放射状毛细血管网（radial peripapillary capillary， RPC）、浅层视网膜毛细血管丛（superficial retinal capillary plexus，SCP）及深层视网膜毛细血管丛（deep retinal capillary plexus，DCP）。RPC位于视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）内，其分支沿视网膜大血管呈放射状走形。SCP与视网膜大血管位于同一平面，分布于RNFL和神经节细胞层；DCP分布于内核层与外丛状层之间，由SCP的小动脉提供营养。此外，视网膜内层在靠近黄斑中心凹时逐渐变薄直至消失，相关的毛细血管网彼此联接形成单层血管拱环，留下直径约450～500 μm的中心凹无血管区（fovea avascular zone，FAZ），其营养供应主要依赖于脉络膜毛细血管［6］。

2.黄斑区视网膜血流灌注改变 虽然国内外有众多文献对不同屈光程度近视患者视网膜微血管改变进行了研究与探讨，但由于研究结果不尽相同，目前仍未做出准确统一的结论。既往大量研究表明，随着近视程度的不断加重，眼轴长度（axial length，AL）不断增长，黄斑区SCP、DCP 血流密度均会降低［7-13］，且SCP 血流密度与神经节细胞复合体厚度之间呈正相关［9，13］。其原因一方面，可能因眼球壁拉伸使视网膜血管变直、管腔变窄，从而导致血流灌注减少［14］；另一方面，可能因视网膜变薄对氧气需求减少以及血管自身调节机制失代偿有关［13］；还有一些研究认为，由于近视眼的视网膜被拉伸变薄，易引起血管内皮细胞和视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）细胞发生变性，导致血管内皮生长因子分泌减少，最终使视网膜毛细血管网稀疏，血流密度降低［15］。然而，Yang等［16］研究发现，不同屈光程度的近视患者之间黄斑区SCP、DCP血流密度差异均无统计学意义。Mo等［17］研究也得出了相似的结论，他们发现单纯高度近视患者与正常对照组之间黄斑区血流密度无显著改变。此外，另有些学者认为近视患者黄斑区SCP 与DCP 血流密度之间的变化也不一致。Su 等［18］和Min 等［19］研究发现，与正常对照组相比，高度近视患者黄斑区SCP 血流密度显著降低，而DCP血流密度差异无统计学意义。然而，He 等［20］研究得出了相反的结果，他们发现与正视者相比，高度近视患者黄斑区DCP血流密度降低，而SCP血流密度无显著差异。值得关注的是，有少量研究认为［21，22］高度近视患者黄斑区DCP血流密度较正视者升高，且AL与DCP血流密度呈正相关，与SCP血流密度无相关性［22］。造成黄斑区SCP 与DCP 血流密度变化差异的原因仍不明确，可能与浅表及深层毛细血管网的分布密度不同，以及参与视网膜不同层次的供氧有关。

FAZ形态的变化可作为监测黄斑缺血的重要评价指标，对于疾病的早期诊断和预后评估具有重要意义［23］。目前，有关近视眼FAZ 及其相关参数的变化尚存在争议。大多数学者认为近视眼中FAZ 面积与等效球镜度（spherical equivalent， SE）呈负相关，与AL呈正相关［10，19，20，24］。推测其原因可能是：一方面由于近视眼视网膜、脉络膜变薄，对氧气的需求量减少，从而导致FAZ 边缘毛细血管血流灌注降低、面积扩大；另一方面由于近视患者AL不断延伸，黄斑区视网膜受到玻璃体腔和巩膜的机械牵拉，导致FAZ 面积变大。此外，Piao等［25］研究观察到与非高度近视眼相比，高度近视眼FAZ面积及周长均增大，尤其视网膜深层FAZ变化最显著。他们还发现高度近视眼的FAZ面积与圆度指数呈负相关、与非圆度指数呈正相关，而在非高度近视眼中二者之间无相关性。作者由此提出，通过观察FAZ 的形态变化，可能有助于早期评估近视眼的严重程度和黄斑区血流灌注状态。然而，另有研究未发现近视眼和正视眼之间FAZ 面积存在差异［7，26，27］，甚至观察到FAZ面积随近视屈光度及AL递增而呈现出减小趋势［12，28］。原因可能是FAZ存在个体差异，并且还受黄斑中心凹结构、AL、年龄、种族、性别及不同的测量方法等因素影响。因此，关于FAZ 在近视眼中的改变，未来还需更多大样本的研究进一步阐述。

3.视乳头周围视网膜血流灌注改变 OCTA 可安全、无创的观察到RPC的结构和分布，而传统血管造影检查却不能清晰呈现。既往大量研究表明［17，20，24，29，30］，与正常对照组相比，高度近视眼视乳头周围总体平均及部分区域血流灌注减少，尤其以视盘旁鼻侧区域血管损伤最显著，且RPC血流密度与AL［12，17，20，29，30］和视乳头旁萎缩（peripapillary atrophy，PPA）面积［20，31］之间呈负相关，与RNFL厚度［20，29，30］和SE［20］之间呈正相关。在病理性近视眼中RPC的分布更加稀疏，且视乳头周围各区域的血流密度较单纯高度近视眼下降更为明显［17］。此外，在近视进展过程中，随着AL的延长、巩膜的变形重塑，可导致视乳头及其周围组织形态发生改变，如视盘倾斜、扭转和PPA等。这些组织结构的改变与视乳头的血流变化密切相关。Sun等［31］研究发现非病理性近视眼的β-PPA面积与视网膜毛细血管血流密度之间呈负相关，尤其与RPC和黄斑区DCP 血流密度之间相关性最强。作者由此提出β-PPA 可作为一种简单快捷的观察指标，有助于高度近视眼脉络膜视网膜萎缩病变的早期诊断和发现。同样，He 等［20］研究发现，高度近视眼中随着视盘倾斜程度增大，RPC 及黄斑中心凹旁DCP 血流密度减少。推测可能与眼球壁的不断扩张，引起视盘倾斜和扭转，从而使视盘周围毛细血管内皮细胞受损以及RPE/Bruch膜复合体位置的移动，最终造成视网膜毛细血管血流密度降低。

二、脉络膜血流灌注

1.脉络膜血管解剖 脉络膜介于视网膜与巩膜之间，眼球内约73%的血液集中在脉络膜血管内，可为视网膜外层及FAZ提供营养支持，对视细胞的新陈代谢和物质交换起着重要的作用。脉络膜血管按管径大小共分为三层，由外到内分别为：脉络膜大血管层（Haller 层）、脉络膜中血管层（Sattler层）以及脉络膜毛细血管层（choriocapillaris， CC）。Haller层来源于睫状后短动脉、睫状后长动脉及其回返支和Zinn血管环。Sattler 层由脉络膜前小动脉及后小静脉组成。CC 层由多个小叶样结构组成，动静脉小叶彼此嵌合形成致密毛细血管网，是脉络膜循环的功能性营养单位［6］。

2.黄斑区脉络膜血流灌注改变 脉络膜位于RPE下方，其色素细胞对光线的遮蔽使得活体观察脉络膜微血管结构成为了极大的挑战。因此，早期研究主要通过血管造影［32，33］、多普勒超声［34］及扫描电镜等［35］方式观察到高度近视眼的脉络膜血流灌注减少。Zhang 等［36］在豚鼠近视模型实验中也得出了相似的结论，他们发现近视可能会引起脉络膜血流灌注和厚度降低，且二者之间呈显著正相关。

目前，传统频域OCTA技术仅能探测到脉络膜毛细血管层面，且图像的分辨率仍不足以清晰显示脉络膜血管的微观结构，故对其量化分析仍具有一定的局限性。Sayanagi等［37］利用OCTA 定性分析了病理性近视黄斑变性的脉络膜血管变化特征，他们发现在斑片状脉络膜萎缩区域可见CC 和脉络膜大血管完全缺失，且漆裂纹所对应处表现为CC 的部分缺失；在弥漫性脉络膜萎缩区内可见CC 及脉络膜中大血管密度降低。同样，Wong等［38］也得到了类似的结论，他们认为即使在高度近视眼底改变较轻的眼中，也可观察到CC 的缺失，这可能与近视性黄斑变性的发生密切相关。近年来，一些研究通过OCTA 量化分析CC 的血流面积（flow area）［39，40］、血流密度［41］、血流指数（choroidal flowindex）［41］及血流空隙面积（flowvoidarea）［13，18］等观察指标来评估CC 的血流灌注情况，但其研究结果不尽相同。Scherm等［39］和Milani等［40］研究均发现高度近视眼黄斑区（以中心凹为圆心3.144 mm2的圆形区域）CC 血流面积与正常眼之间无显著差异。此结论提示，当眼内灌注压发生变化时，CC可能存在一定程度的代偿机制。通过自身调控使脉络膜血流量保持恒定［42］。与此结论相反，Al-Sheikh等［13］和Su等［18］研究均采用CC血流空隙面积作为观察指标发现，与正常对照组相比，高度近视眼黄斑区（3 mm×3 mm 范围）CC 血流空隙面积增加，且与脉络膜厚度变化无关。Mastropasqua 等［43］也支持这一结论，他们采用广角OCTA分析了眼底更广泛区域（12 mm×12 mm范围），结果表明高度近视眼CC血流空隙面积较正常对照组增大。该研究还发现，近视眼中各区域的CC 血流空隙面积并非均匀分布，与黄斑周围区域和黄斑区相比，视乳头周围区域血流缺失最显著。总之，关于近视眼CC 血流的具体改变机制尚不明确，未来还需大样本前瞻性研究以及统一标准的测量方法进一步证实。

值得关注的是，另有一些研究［44-46］利用二值化图像处理软件对加强深度扫描模式（enhanced depth imaging， EDI）OCT的脉络膜断层图像进行定量分析，使影像中脉络膜血管腔（低反射区）和脉络膜基质（高反射区）得以区分。基于此项技术，一种新的评价脉络膜大中血管变化的生物测量指标被提出-脉络膜血管指数（choroidal vascularity index， CVI），即脉络膜血管腔面积与脉络膜总面积的比值。相较于脉络膜厚度，CVI具有稳定性高，变异性小的优势，已被临床广泛应用。Gupta 等［47］和尤冉等［48］对EDI-OCT 影像进行二值化处理后发现，高度近视眼黄斑区脉络膜血管腔和基质区面积以及脉络膜总面积均较正常对照组减少，尤其以基质区面积减少最显著，但CVI较正常对照组增大。Alshareef等［49］采用同样的测量方法却得出了不同的结论。该研究表明，与正常人比较，高度近视患者的黄斑区基质区面积和中心凹下脉络膜厚度均显著降低，而脉络膜血管区面积和CVI 无显著变化。造成研究结果差异的原因可能与样本量以及纳入者的平均眼轴长度不同所致。

随着人工智能技术的深度学习和图像算法的不断更新，以往传统OCT 单一B 扫描图像所测算出的CVI 也逐渐发展为基于C扫描的Enface影像中，由此可在三维视角上识别出脉络膜大中血管和脉络膜体积，从而获得准确的三维CVI数值，即脉络膜血管总容积与脉络膜体积的比值［50］。Liu等［51］首次使用三维 CVI 来评估非病理性高度近视眼黄斑区脉络膜血管系统，他们发现与正常对照组相比，高度近视患者黄斑区脉络膜厚度、三维 CVI、脉络膜血管基质和体积显著减少，所有这些脉络膜形态和血管变化均与眼轴长度相关。他们还发现黄斑区不同象限的三维CVI分布，提示鼻侧CVI最低，中心凹下CVI最大。Xu等［52］研究发现，近视患者的三维CVI随着近视屈光程度的增加而逐渐降低，CC的血流空隙面积与 CVI 和脉络膜厚度呈负相关。以上研究结果提示，三维CVI的准确性和可重复性得到了研究者的验证，且有助于更好地了解高度近视眼外脉络膜的血管变化特征。

此外，Devarajan 等［53］采用一种OCT 与OCTA 图像相结合的新型分割技术。通过计算脉络膜血管分支区域与脉络膜总面积的比值，即脉络膜血管分支面积百分比（choroidal branch area，CBA）来评价脉络膜血管变化。该研究发现，随着近视程度加深，脉络膜厚度和脉络膜血管层（Haller 层和Sattler层）厚度均变薄。与高度近视眼（-8.00D≤SE＜-5.00D）相比，超高度近视眼（SE＜-8.00D） 脉络膜大血管层中的血管分支增多，且CBA增大。尽管随着OCT和OCTA技术的不断发展，使客观量化脉络膜形态和血管变化的观察指标逐渐增多，但不同设备间图像分层定义和算法的差异，以及尚未建立统一的评判标准等问题仍需亟待解决。

3.视盘周围脉络膜血流灌注改变 目前大多数关于近视眼脉络膜组织结构和血流灌注改变的研究多集中在黄斑区［11，18，37-41，47-49，51-53］，而视盘周围脉络膜血流变化的研究较少。Wang 等［41］研究发现，不同屈光程度近视眼视盘周围脉络膜血流指数（choroidal flow index）和CC血流密度与正视眼之间无显著差异。与此结论相反，Mastropasqua 等［43］发现，与年龄匹配的正常对照组相比，高度近视眼视盘周围区域CC血流空隙面积增加，且盘周CC血流灌注的减少较黄斑区及黄斑周围区域更为明显。Cheng 等［54］研究采用扫频光源OCT 对321 例（321 眼）受试者按不同AL 分组观察脉络膜中大血管的灌注情况，结果表明随AL和近视屈光度数的增长，视盘周围CVI逐渐增大，尤其以颞侧增大最为显著。

由于脉络膜血液供应视神经筛板前区，且近视是开角型青光眼的独立危险因素，随着后极部巩膜的持续性牵拉，可导致近视性青光眼视盘损害，如视盘倾斜、浅视杯、PPA等［55］。这些因素可能影响视盘周围脉络膜血流灌注状态。既往有研究发现［56，57］，采用OCTA可以观察到一些青光眼患者视盘周围脉络膜微血管缺失（parapapillary choroidal microvasculature dropout， MvD），且MvD 的存在与RNFL 缺损密切相关，被认为是预测青光眼进展的重要生物学指标。Shin等［58］和Na等［59］均利用OCTA比较近视合并开角型青光眼患者和年龄、SE 相匹配的单纯性近视患者中MvD 的发生率。两项研究结果表明，在近视合并开角型青光眼患中，MvD 的发生率分别为47.6%和97.8%；在单纯性近视眼中，两项研究均未发现 MvD 存在。然而，Cheng 等［54］研究发现，在健康近视人群中，MvD 的发生率为22.7%。该研究还发现，随着AL的延长，PPA 面积增大，MvD 出现的几率越高。此外，Kim等［60］研究对39例（47眼）同时合并青光眼和视盘旁脉络膜空腔（parapapillary intrachoroidal cavitation， PICC）的高度近视患者进行观察，发现MvD 的发生率为89.4%，且MvD 常位于PICC病灶周围，提示两者之间可能有相似的发病机制。

根据以上研究结果推测，近视的发生发展可能与MvD的存在密切关联。但值得关注的是，近视眼中的MvD 通常位于视乳头旁边缘区（γ-PPA的远端区域），该区域约70%存在RPE/Bruch膜复合体向颞侧牵移，CC和外层视网膜的缺失以及内层视网膜的附着。尽管其具体形成机制和临床意义仍不明确，但应与青光眼中因视乳头旁脉络膜微血管局限缺失所形成的MvD加以鉴别［61］。

三、总结与展望

虽然国内外有众多文献从多个角度对近视眼底微血管变化进行了研究与探讨，但其确切的病理机制仍未做出准确统一的结论。眼球的机械性拉伸是否会影响眼底血管系统未来仍需进一步思考和深入研究。OCTA 作为一种无创的血管检测新技术，可分层量化显示出视网膜及脉络膜微血管网的血流信息，拓宽了近视眼血管相关研究领域的视野，为深入了解近视眼发病机制提供了新的方向。然而，目前的图像采集定位和分析技术仍存在局限性，如不同品牌设备之间的测量标准不一致、脉络膜血管可视化和定量分析、眼底广角区域高清成像等问题仍需OCTA 技术亟待突破和改进。此外，由于年龄、屈光度、眼轴长度、视网膜厚度、放大效应等混杂因素都会影响眼底血流变化结果的真实性。因此，未来仍需要进一步改进OCTA技术并排除过多混杂因素的影响，通过多中心、大样本的研究来证实近视眼底血流变化的发病机制。