鉴别帕金森病与特发性震颤的辅助检查研究进展

熊亦璇，唐玮婷，游 咏

（海南医学院第二附属医院神经内科，海南 海口 570216）

帕金森病（parkinson's disease， PD）是一种常见的进行性神经系统退行性疾病，具有复杂性和异质性双重特征。PD 的患病率和发病率在过去20 年快速增长，2016 年全球约610 万人确诊PD，比1990 年增加了2.4 倍［1］。PD 病理生理机制涉及外周及中枢的多种神经递质通路，错误折叠的α-突触核蛋白沉积于外周器官和中枢神经系统，可导致多巴胺能神经元损伤，使多巴胺转化功能下降，进而出现一系列的临床症状和体征。PD 典型运动症状为运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势平衡障碍，此外PD还伴随有非运动症状，包括嗅觉减退或丧失、自主神经功能障碍、睡眠障碍、精神障碍、认知障碍及其他（包括疲劳、声音减退及吞咽困难等）［2］。在临床工作实践中，PD 的复杂性往往伴随着许多临床挑战，其中便包括在发病的早期阶段易漏诊或误诊为其他具有相似临床表现的疾病，最典型的错误包括非帕金森病性震颤，如特发性震颤。特发性震颤（essential tremor，ET），也是一种复杂且临床异质性高的疾病，为了促进特发性震颤综合征的表型分类和揭示其病因，国际运动障碍学会提出了“ET+”这一定义，它是指ET 合并额外的轻微神经症状和体征，如帕金森病特征性表现之一的静止性震颤、串联步态受损、可疑的张力障碍导致姿势异常、记忆障 碍 等［3］，这 无 疑 提 高 了PD 与ET 鉴 别 的 困 难 程度，使仅根据临床症状和体征鉴别PD 与ET 具有临床挑战性，故此，本文总结影像、核医学和电生理等相关辅助检查研究进展，以期提高二者诊断的正确率。

1 影像学

1.1 分子影像技术

分子影像技术，如正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）和单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT），可呈现组织、细胞及亚细胞水平的特殊分子，在疾病尚无大体解剖改变前检出异常，在探索疾病发生、发展及转归中发挥重要作用。一些生物靶点已用于PD 的PET 和SPECT 成像，包括转运蛋白18 kDa、线粒体复合体-1、α-突触核蛋白和淀粉样蛋白-β、多巴胺和5-羟色胺转运蛋白底物、多巴胺受体配体、水泡单胺转运蛋白2 及肿瘤坏死因子α 等，这些生物靶点为早期PD 的诊断以及PD 靶向治疗的新药研发赋能。其中，α-突触核蛋白与PD 的病理生理机制及疾病进展息息相关，是最重要的靶点［4］。锚定多巴胺靶点的示踪分子有18FDOPA、18F-FD-CIT 及123I-IFP-CIT 等，锚定α-突触核蛋白的示踪剂有11C-PIB、18F-BQZ 及125I-SIL23等，锚定囊泡单胺转运蛋白的示踪剂有11C-DTBZ、18-DTBZ 及3H-metoxy-tetrabenazzie，以及其他锚定生物靶点的示踪剂在PD 患者的PET 及SPECT 上广 泛 使 用［5］。PET 和SPECT 技 术 在 诊 断PD 及 与ET 鉴别方面有良好效能，见表1。PET 及SPECT对PD 的诊断、鉴别诊断甚至治疗决策方面均具有很大的作用，但二者均具有放射性且价格昂贵的缺点。

表1 分子影像技术在鉴别PD 与ET 的临床研究Tab 1 Clinical study of molecular imaging in differentiating PD and ET

1.2 磁共振成像

在PD 早期阶段，常规结构磁共振改变微小，在临床实践中，其主要应用于排除其他病变。根据Braak 提出的α-突触核蛋白病理进展顺序模型［12］，神经影像学研究可观察到PD 早期阶段的脑干及皮层下病变，还可观察PD 晚期阶段的显著皮层病变。近年来，新兴的磁共振成像技术，如神经黑色素敏感成像、磁化传递成像、磁敏感加权成像、扩散（张量）成像以及功能磁共振成像等已被应用于PD 患者队列。PD 患者神经黑色素多巴胺神经元变性、缺失与铁沉积密切相关［12］，神经黑色素作为一种顺磁性物质，其与铁形成神经黑色素-铁复合物，具有磁化传递效应，神经黑色素敏感成像（neuromelanin sensitive MRI，NM-MRI）、铁敏感核磁成像、T2*加权像及磁敏感加权成像等能够显示黑质区域铁沉积，在鉴别帕金森病和非帕金森病方面占据重要地位［13，14］。研 究 显 示，磁 共 振 成 像 技 术 在 区 分PD 与ET 方面具有显著效果，见表2。正常人的黑质区域通过SWI 扫描呈现“燕尾征”模样，然而PD 患者黑质区域“燕尾征”可能消失［15，16］。PD 患者黑质“燕尾征消失征象”可能与神经黑色素的损耗、黑质核团内铁沉积、铁氧化形态的转变等相关。在帕金森病与特发性震颤患者两组人群比较研究中，张绿明等［17］专 家 使 用SWI 序 列 对PD 及ET 的 黑 质 分 析“燕尾征”，该研究纳入2 例ET-plus 患者，发现“燕尾征”消失征象在ET 和ET-plus 患者与健康对照组无统计学意义，而在PD 患者中呈现高出现率，证实了SWI 序列“燕尾征”消失有助于鉴别ET 与PD 患者。但关于ET-plus 的黑质MRI 研究有待进一步更大样本探索。

表2 磁共振成像技术在鉴别PD 与ET 的临床研究Tab 2 Clinical study of magnetic resonance imaging in differentiating PD and ET

1.3 经颅超声检查

经颅超声（transcranial sonography，TCS）是一种简单、无创的检查手段，可显示脑实质的结构，揭示黑质病变，用于检测黑质强度和测量高回声区域与中脑区域的比值（S/M）。1995 年专家首次描述了黑质高回声性与PD 之间的关系，为PD 研究提供了新的视角和方向［23］。研究显示，黑质的回声改变可能与铁代谢功能障碍及神经黑色素水平降低相关［24-26］。在一项荟萃分析研究中，发现使用TCS 和DaTSCAN 在区分PD 与ET 的敏感性和特异性方面 结 果 相 似［27］，PD 与ET 两 个 队 列 在TCS 方 面 的应用，见表3。近些年探索ET 向PD 进展（ET-PD）的研究成为热点，一项纵向研究随访了59 例ET 患者，在平均3 年随访期间发现有9 例出现了符合ETPD 诊断标准的临床特征，该组在基线时比对照组有更明显的黑质高回声［32］，在一项前瞻性队列研究中得到相似结果［33］。TCS 不但可作为PD 与其他运动障碍性疾患的鉴别诊断的手段之一，也可作为ET 进展为PD 的风险评估工具。未来对伴有黑质高回声的ET 患者的随访研究将揭示此类患者是否可能在以后的生活中更易发展为PD，对探索ET 病理生理机制提供新方向。同时，TCS 具有无创、便利、可重复及经济等优点，可在临床普及应用。值得注意的是，TCS 检查受到技术人员操作水平及颞窗限制，部分人群可能因颞窗穿透性不良无法进行检查。

表3 TCS 在鉴别PD、ET 方面的临床研究Tab 3 Clinical study of TCS in differentiating PD and ET

2 131 碘-间碘苄胍心肌显像

放射性标志物间碘苄胍（metaiodobenzyl guanidine，MIBG）是胍乙啶衍生物，可被交感神经末梢摄取，其结构和摄取、转运、存储及释放的机制与去甲肾上腺素相似。MIBG 心肌显像是一种非侵入性评价心脏节后突触前交感神经功能的方法，可以直接观察并定量评估心脏交感神经完整性和功能状态，现已成为评估心脏交感神经功能的敏感指标。MIBG 心肌显象在路易体疾病的鉴别诊断方面有显著效果，有助于区分PD 及其他帕金森综合征［34-37］。PD 患者常伴有自主神经障碍，其受累广泛，涉及交感及副交感神经系统、下丘脑、心脏、消化道等［38，39］。尸检显示，路易小体在PD 患者心脏神经丛存在更多，PD 患者心脏神经丛受累更为严重，可能提示帕金森病发病早期阶段心脏神经丛先行受累［40］。Braune 等［41］专家发现在没有明显临床症状的自主神经功能障碍的PD 患者中，也可以看到MIBG 摄取减少，这表明在PD 早期即发生自主神经功能损伤。ET 患者未发现存在与PD 相似的病理改变［42］，提示ET 患者心脏交感功能可能未受累。Lee 等［43］发现PD 和ET 患者的心脏MIBG 摄取明显不同，ET 患者中没有交感神经末梢受累，得出MIBG 心肌显像可用于区分ET 患者与早期PD 或TDPD 患者的结论。最新相关研究进一步强调了MIBG 心肌显像在区分PD 与ET 方面的有效性［44］。在日本，MIBG 已被纳入诊断PD 的手段之一，并用于PD 与ET 的鉴别诊断。值得注意的是，心肌MIBG 摄取减少并不是PD 所特有的，各种可能会损害神经节后交感神经元的疾病，如糖尿病、心力衰竭、肝功能异常等，均可导致MIBG 结果假阳性［45-49］。

3 心率变异性分析

PD 与ET 患者均存在自主神经功能障碍，PD患者自主神经功能障碍主要体现在嗅觉、味觉、胃肠道领域，然而，与PD 不同的是，ET 自主神经功能受损较轻且主要突出在心血管和泌尿生殖系统疾病领域［50，51］。在评估心脏自主神经功能方面，心率变异性是可靠工具之一。心率变异性是通过测量心跳间RR 周期变异性来评估心脏自主神经调节功能，包括时域和频域分析。参数有SDNN（全程NN间期的标准差，代表交感神经调节）、RMSSD（相邻NN 之差的均方根，代表副交感神经调节）、HF（高频功率，代表副交感神经调节）、LF（低频功率，代表副交感神经和交感神经综合调节）和LF/HF（代表交感神经调节）［52-54］。HRV 降低即自主神经功能对窦房结的调节能力降低，提示自主神经功障碍。在一项横断面队列研究中，纳入分析10 例ET 患者、10例PD 患者和10 例对照组患者，发现ET 组、对照组与PD 组在HRV 变量分析上有显著差异，即PD 组HRV 明显降低，而ET 组、对照组未出现相似征象［55］，与另一项研究结果相似［56］。陈菊萍等［57］分析RMSSD、SDNN、LF、HF、LF/HF 等参数后，得出HRV 对鉴别ET 和早期震颤型PD 有潜在价值。尽管心率变异性分析可作为一种无创、可重复工具，在疾病早期鉴别ET 和PD 方面发挥着重要作用，然而，其结果可能受到许多因素的影响，包括种族、年龄、性别、心血管危险因素、酒精、烟草、药物、昼夜节律、体位甚至脑深部刺激等［53，58］，因此需要更大样本量继续探索HRV 在ET 与PD 之间的关系。

4 震颤分析

震颤分析是通过表面肌电图和加速度计技术分析震颤的相关参数，其参数包括负重前后震颤的频率、肌肉收缩的模式、震颤特征变化、谐波共振和再现性震颤的出现率等，可为区分以震颤为主特征的相关疾病提供更客观的依据。震颤是PD 与ET患者常见的临床表现，PD 患者主要表现为静止性震颤，ET 患者主要表现为姿势性与动作性震颤，然而，静止性震颤并非PD 独有的表现，ET 也可出现，这增加了两者的鉴别难度［59-61］。震颤是一种多因素的神经系统症状，其发病机制仍不清楚，目前相关研究认为PD 和ET 的震颤均涉及中枢相关区域，包括丘脑、小脑、下橄榄核、基底节区及相关皮层［62-65］。在1995 年，专家使用这项技术对PD 和ET 患者进行分析，他们发现PD 典型的震颤频率为4～6 Hz，而ET 为5～8 Hz［66］。PD 与ET 震 颤 频 率 很 多 时 候存在一定重叠，因此仅通过震颤频率无法完全区分二 者［67］。Cichaczewski 等［68］分析了17 例ET 患者和62 例 PD 患者在静止性、姿势性和负重条件下几种情况下的频率，得出相似结论。因此区分PD 与ET还需要结合更多的震颤参数。最新相关研究指出，PD 震颤主动肌和拮抗肌的收缩模式以交替性收缩为主，而ET 则以同步性收缩为主，揭示肌肉收缩模式在PD、ET 中是具有鉴别诊断价值的指标，肌肉收缩模式结合震颤频率可区分大部分PD 和ET［69］。陈培琼等［70］专家进一步分析了谐波共振、再现性震颤在PD 和ET 患者中出现率，发现37%PD 存在再现性震颤，而ET 组无震颤再现现象，而PD 组谐波共振的出现率也较ET 组更高。再现性震颤，也称为延迟震颤，是指PD 的姿势性震颤，它是PD 震颤的重要特征［71］，而谐波共振是PD 震颤另一种比较典型的表现，其是指频谱中所含有的频率是基波频率的整倍数。从电生理的角度分析，谐波共振被认为与震颤产生网络震荡活动增强有关［72］。延迟震颤及谐波震颤这两个参数均有助于鉴别PD 和ET。震颤分析是一种电生理检查技术，具有无创、可重复、敏感和经济等优点，随着人工智能及大数据技术的发展，智能手机和运动手环也可感知并记录震颤的各种参数［73-75］。最新相关研究发现可穿戴传感器的步态分析，在鉴别早期PD 和ET 中同样存在价值，值得进一步研究［76］。震颤分析可能是区分PD和ET 的有效指标，有着很好的应用和研究的广阔前景。

5 结语

综上所述，分子影像技术对于诊断及治疗PD具有良好应用前景，也可提高与ET 鉴别诊断的准确率，然而，与其有创且价格昂贵的缺点相比，余项检查可重复性更高。在预测ET 进展为PD 方面，黑质超声检查是一种实用、便利的工具。同时，震颤分析、心率变异性分析和记录震颤、步态的可穿戴设备在ET 与PD 鉴别诊断方面具有研究前景。鉴于缺乏ET 进展为PD 的前驱标志物的研究，目前我们还无法直接解释二者的关系，因此需要进行大样本、队列研究进一步探索二者的病理生理机制和病因。

作者贡献度说明：

熊亦璇：主要进行文献查找、翻阅、记录及写作等工作。游咏：文章内容审校。唐玮婷相关领域修改意见。

所有作者声明不存在利益冲突关系。