小儿反复呼吸道感染危险因素的病例对照研究

刁 俊，赵 颖，朱慧华

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院 儿科，上海 200437)

婴幼儿反复呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections，RRTI)是儿童就医最常见原因之一，也是造成婴幼儿致病和死亡的主要原因。[1]RRTI是指一年内呼吸道感染性疾病发作频数超过3次，病变部位可累整个呼吸道，如上呼吸道的鼻咽炎、急性中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎和喉气管支气管炎及下呼吸道的毛细支气管炎和肺炎等。[2]RRTI与反复的细菌、病毒和其他病原体有关，如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉氏菌、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒、流感病毒、衣原体和支原体。[3]与非RRTI患儿相比，RRTI患儿呼吸道症状的持续明显延长，如急性咳嗽通常持续25天左右，非特异性的呼吸道症状持续到16天左右。[4]越来越多的研究发现影响RRTI发病的因素是多重的，如患儿的年龄、性别、喂养方式、生活环境、出生体重、母亲年龄、饮食方式等。[5]然而，这些因素与RRTI发病之间的具体关系尚未得到清晰的阐述。因此，本研究通过收集1124例门诊及住院的RRTI患儿的临床资料来研究这些因素在RRTI发病中的作用。

1 研究方法

1.1 研究对象

以2016年9月-2017年12月1月来上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院、上海中医药大学附属曙光医院、上海交通大学附属新华医院、嘉定中医院门诊及住院就诊的儿童RRTI患儿为研究对象，同时随机选取上述医院健康查体儿童做对照。

1.2 问卷调查

采用面对面调查形式。调查问卷的主要内容包括：年龄、性别、胎产方式(顺产、剖腹产和阴式助产)、胎龄(足月和早产)、出生体重、母亲孕龄(适龄和不适龄)、喂养方式(人工喂养，母乳喂养和混合喂养)、家庭居住环境(良好、拥挤，潮湿和烟尘)、饮食偏好和发病时节(春、夏、秋、冬和换季)等。

1.3 病例纳入及排除标准

纳入标准：(1)符合2016年10月中华医学会儿科学分会呼吸学组修订的《反复呼吸道感染临床诊治路径》的临床实践诊治标准[6](见表1)；(2)年龄在0-14岁；(3)家长和患儿愿意配合调查，且签署知情同意书者。

表1 反复呼吸道感染诊断原则

排除标准：(1)年龄大于14周岁者；(2)有原发性免疫缺陷疾病者；(3)有先天性呼吸道畸形疾病者；(4)有心、肝、肾及造血系统疾病者；(5)依从性差以及家长或儿童不愿意配合者。

1.4 统计方法

采用Graphpad 7.0和SPSS 21.0软件对资料进行整理和分析。RRTI患儿所需样本计算公式为N=Z2×(P(1-P))/D2。采用科隆巴赫信度系数(Cronbach’s Alpha)对调查问卷内部进行一致性做评价。RRTI发病的相关因素(协变量)采用二元类非条件logistic回归进行单因素、多因素分析，其中单因素分析出协变量的统计值P<0.01时纳入到多因素分析。多因素分析中统计值P<0.05时，为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 RRTI相关因素问卷调查表信度和效度检验

将问卷调查中收集到的RRTI发病相关因素录入SPSS软件中，采用Cronbach’s Alpha对问卷内部一致性做评价，结果显示量表总的Cronbach’s Alpha系数为0.7，表明问卷一致性较好。与此同时，对问卷进行结构效度检验，Bartlett球形检验的χ2值为11816.160，P<0.001，有统计学意义。

2.2 RRTI患儿的一般资料

根据样本量计算公式N=Z2×(P(1-P))/D2，可算出需要收集的RRTI患儿为1067例。为了流行病学调查表更具有代表性，共收集到RRTI患儿1124例，同时收集到1033例健康体检儿童做对照组。在本研究中，男性儿童RRTI发病频次高于女性儿童。4-6岁RRTI患儿比例最高(57.83 %)，其次是7-14岁(33.63 %)，0-3岁儿童比例最低(8.54 %)。RRTI患儿及对照组儿童的一般临床资料见表2。

表2 RRTI患儿和对照组的一般临床资料 [n(%)]

2.3 RRIT患儿首次发作年龄及发病时节分布

在RRTI首次发作年龄中，0-3岁构成比最高，占总RRTI患儿总人数的87.72 %，其次是4-6岁，所占构成比为11.92 %，而7-14岁构成比最低为0.36 %，提示RRTI首发年龄随着儿童年龄增大而出现下降。在发病时节中，季节更替所占比例最高为78.91 %，其次是冬季和春季所占比例分别为10.41 %和8.19 %，而夏季和秋季发病所占比例最低为1.87 %和0.62 %，见表3。

表3 1124例复感儿发病时节和首次发作年龄

2.4 RRTI相关因素的单因素分析

将问卷调查表中记录的多项调查内容进行logistic单因素回归分析，结果显示年龄、母孕年龄、胎产方式、胎龄、出生体重、喂养方式和饮食偏嗜是RRTI影响因素(P<0.05)，如表4所示。

表4 复感儿发病相关因素的单因素分析

2.5 RRTI相关因素的多因素分析

为排除混杂因素，因此将单因素分析中统计值P<0.01的协变量纳入到logistic回归模型中进行多因素分析。结果显示：年龄段在7-14岁的儿童患RRTI的风险是0-3儿童的近3倍(OR 3.452；95% CI 2.219-5.370)。母亲生育年龄不适龄的儿童患RRTI的风险比是适龄的近2倍(OR 1.964；95% CI 1.560-2.473)。剖宫产出生的儿童患RRTI风险是顺产的近2倍(OR 2.238；95% CI 1.778-2.818)。早产儿患RRTI风险是足产儿的近2倍(OR 2.387；95% CI 1.067-5.340)。出生体重偏轻儿童患RRTI风险是正常体重的近3倍(OR 3.114；95% CI 1.097-8.842)。母乳喂养及混合喂养患RRTI风险比人工喂养的儿童分别要低40 %(OR 0.362；95% CI 0.250-0.526)和20 %(OR 0.247；95% CI 1.067-5.340)，偏嗜辛辣煎炸、甜食和肉食的儿童患RRTI风险分别要高于正常饮食儿童7倍(OR 7.023；95% CI 2.400-20.549)、3倍(OR 2.635；95% CI 1.843-3.768)和3倍(OR 2.912；95% CI 1.967-4.311)，见表5。因此，上述结果提示母亲生育不适龄、剖宫产、早产、出生体重过小、人工喂养和饮食偏嗜是RRTI的独立危险因素。

3 讨论

儿童反复呼吸道感染可受多重因素影响，儿童呼吸系统结构特点是其重要的发病机制之一。儿童呼吸系统鼻腔相对狭窄、气管窄且短，黏膜上皮细胞分泌的抗菌肽较少，纤毛细胞运动能力差，因此是反复呼吸道感染的发病基础。[7]本次临床调查发现大部分RRTI患儿出现首次发病的年龄大部分集中在0-3岁，与之相对应的是7-14岁的儿童所占的构成比较小，而这似乎也证实了LauraToivonen等[1]研究，其发现近80 %的RRTI患儿在0-3岁年龄段会出现第一次急性呼吸道感染。随着儿童年龄增加，儿童呼吸系统发育完善，使得同等条件致病微生物很少能再次诱发呼吸道的反复感染。[8]然而，值得注意的是，RRTI首次发作年龄在7-14岁儿童较低，但该年龄段儿童罹患RRTI的风险却是0-3岁儿童的3倍。这可能是7-14岁儿童处于学龄期，活动范围较大且接触呼吸道感染儿童增多所引起的。虽然7-14时儿童呼吸系统发育相对较完善，但免疫系统发育尚未发育成熟也是原因之一。多项研究曾证实小儿免疫系统功能不健全是RRTI发病的危险因素。[9]RRTI患儿外周血中存在较低水平的IgM和功能异常的T淋巴细胞和B淋巴细胞，而RRIT患儿外周血Th1型细胞因子(IL-2和IFN-γ)、IgM水平升高，Th2型细胞因子(IL-4)、IgG水平降低将是药物治疗应答良好的指标。[10-11]本次研究中发现母乳喂养是RRTI的一个保护性因素。初乳和母乳含有大量的免疫调节因子，如溶菌酶(lysozyme)、sIgA、sCD14、IL-6、TNF-α和IL-10等多种可溶性免疫元素以及巨噬细胞、NK细胞、中性粒细胞、B细胞和T淋巴细胞等多种免疫细胞。[12]这些因子被认为不仅有助于婴儿免疫系统的发育，而且可以保护婴儿免受感染和肠道炎症的伤害。[13]此外，母乳还可提供大量的分泌型IgM、IgA和IgG，对常见的呼吸道病毒均具有很好的中和性。[14]近期，一项随机、对照、双盲的临床实验显示出母乳提取物能有效预防小儿消化道和上呼吸道感染，使上呼吸道感染的发生率下降27 %。[15]因此，基于上述研究结果也部分解释了7-14岁儿童患RRIT的风险要高于0-3岁儿童。

本次研究还观察了小儿饮食结构对RRTI发病的风险，结果发现饮食偏嗜是RRTI发病独立的风险因素。儿童饮食偏嗜典型特征是只吃有限的食物，有强烈的食物偏好，不愿意尝试新的食物，限制蔬菜和其他食物的摄入。与无饮食偏嗜儿童相比，饮食偏嗜儿童蛋白质、维生素C、维生素E、钙、铁、锌、纤维和叶酸相对缺乏，而这些对免疫系统发育和呼吸系统微生物的形成至关重要。[16]偏嗜辛辣煎炸、肉食和甜食的儿童患RRTI风险增高的原因可能在这些食物影响了肠道菌群的结构，外源性的给呼吸道感染患儿补充Streptococcusthermophilus，L.bulgaricus和B.anima-lisssp.lactis等益生菌可降低呼吸道感染症状持续的时间。[17-18]在对RRTI患儿母亲围产期因素(出生体重、胎龄和顺产方式)的研究中发现，胎龄过小以及体重过低是RRTI发病的危险因素，而这些因素诱发RRTI的原因可能与呼吸道微生物群落形成有关。Ce’linePattaroni等[19]发现胎龄是微生物群组成变化的主要驱动因素，也是免疫成熟的关键性因素，随着胎龄的增加气道细胞编码IL-33和与IgA的基因表达逐渐增加，因此其强调孕龄和独特的宿主-微生物相互作用，能预测婴儿出生的健康状况。

然而，本研究存在一定的局限性。本次研究纳入的RRTI患儿多为门诊系统且年龄偏小，因此RRTI患儿缺乏外周血免疫细胞频数、微量元素含量和抗体浓度的检测。虽然前期研究[20-21]证实过外源性的补充维生素、微量元素有助于减少RRTI的发作时间和免疫系统的成熟，但免疫细胞的频数、微量元素的含量和抗体浓度能否预测RRTI的发病也值得探索。综上所述，出生体重偏小、胎龄偏小、非顺产、非母乳喂养、年龄段在7-14岁时、换季及饮食偏嗜与RRTI的发病密切相关。因此，对于有上述危险因素的儿童，父母应该更加重视小儿呼吸道感染性疾病的防护。