张梅教授防治PARP抑制剂所致血小板减少经验介绍*

戴 波 陈 秋 郑 磊 张 梅△

卵巢癌在妇科恶性肿瘤中发病率第三、致死率第一[1],尽管肿瘤细胞减灭术和全身铂类-紫杉醇联合化疗已成为其标准治疗,但这种应答多数未能持续,约70%的患者会在3年内再次复发,预后极差[2]。多腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)通过“协同致死效应”“PARP-DNA捕获理论”[3,4]发挥作用,可显著延长无铂间期或无化疗间期。

血小板减少是最常见致使PARPi剂量调整及治疗中断的原因,已被证明与巨核细胞增殖和成熟的可逆性下降有关[5],总发生率为31.9%～66%,尼拉帕利3～4级血小板发生率甚或高达39.0%[6]。血小板减少临床上常为轻度或隐匿性无症状表现,严重者出现内脏甚或致命性颅内出血。目前主要依赖利可君、重组人血小板生成素(rhTPO)、白细胞介素-11(IL-11)、糖皮质激素、血小板受体激动剂(TPO-RA)、输注血小板等纠正此情况[7]。但实际存在药物起效缓慢、作用时间短暂,加重患者经济负担等缺陷[8];易引起血栓栓塞、骨髓纤维化及肝毒性等不良反应[9];反复输注血小板甚至增加治疗不应性状态的发生几率,最终出现输注耐受或输注无效[10]。故寻找显效安全的治疗措施纠正血小板减少倾向即显得尤为重要。

张梅教授,主任医师,博士研究生导师,国家中医药管理局第三批优秀中医临床人才,安徽省第三届名中医,中国抗癌协会中西整合卵巢癌专业委员会主任委员,从业30余载,对卵巢癌辨治经验丰富,对防治PAPRi所致血小板减少论点独到。现将张师经验分享如下并作医案举隅,以期实际减少患者痛苦,增加获益,为临床用药及中医发展提供更多客观依据。

1 追源寻根 察病观症

卵巢属胞宫、女子胞,书籍中对卵巢癌有“癥瘕、肠覃、积聚、石瘕、壤肉”等记载,好发于女性绝经前后,其平均诊断年龄为50～70岁[11]。张师认为女性进入中年,生理上由盛转衰,属阴阳交互失常,神明失主之阶段。此时任脉虚,肾气衰少,合于张景岳曾提出“肾中阳气不足,则命门火衰,阴寒独盛”之况,又因“子宫者,肾脏藏精之府”,寒邪凝滞收引,则阴寒闭固于内,肾脏蓄坎中之真阳无以蒸腾宣发。《灵枢·百病始生》曰:“积之始生,得寒乃生”,寒凝成瘀,阻于督带而成癥瘕。《黄帝内经》中提到:“肠覃,水停聚也”,可为鸡卵大小,可如怀子之状,这与卵巢癌晚期恶性腹水症状极为相似,喻嘉言指出“胀病不外水裹、气结、血瘀”,与后世对恶性腹水发生机制[12]与血管通透性增加及淋巴管阻塞致回流障碍等认知有异曲同工之处。虚处受邪,加之沉伏之寒瘀与水饮胶结,日久发为此病且贯穿始终,呈迁延反复之势,疗程日久。

2 临证思路

2.1 病后体虚是外在环境 药毒伤正为内在因素中医古代文献无“血小板减少”这一名称记载,但其头眩眼晕、好卧倦言、皮下瘀斑瘀点等表现多被归属于“虚劳、萎黄、血证”等范畴。张师认为PARPi属于“药毒”侵犯人体,祛邪同时极易损伤正气。癌毒峻猛,使“大病后不复常”,加之药毒侵袭,《理虚元鉴》阐发其为“医药之因”。病后经络俱损,五脏尤虚,谷神未复,复中药毒,气血失荣,致筋缓失于收持,饮食失荣肌肤,骨痿难于起床。储真真等[13]认为骨髓抑制发生内在基础为癌毒侵犯,外在因素为药毒中伤脾胃与骨髓。傅华洲教授认为骨髓抑制的发生以虚为本,脾胃受损是必要条件、肾气受累是关键因素,药毒、癌毒等综合作用发为此病[14]。

2.2 女子血液生成与运行障碍尤从肝论治《灵枢·经脉》曰:“肝足厥阴之脉……上腘内廉,循股阴入毛中,环阴器,抵小腹,挟胃,属肝,络胆,上贯膈,布胁肋”,提示足厥阴肝经循行之处涵盖了下肢、前阴、腹部、乳腺等肿瘤发病部位。《素问·举痛论》曰:“厥阴之脉者,络阴器系于肝”,张师认为卵巢疾病从肝论治尤合于女性刚柔并济之特性,与传统化疗后骨髓抑制多仅从脾肾论治所为不同。《临证指南医案》提到:“肝木赖于神水涵之,肺金清肃下降令以平之,中宫敦阜之土气以培之”,如此方得刚劲之质与柔和之体并济,条达茂畅之性能遂,即为娇脏;若忤其性则恣意横凌,犯胃,乘脾,冲心,侮肺,及肾,即为刚脏。不止于此,中医认为脾胃气机升降及胆汁的分泌排泄依赖肝调节,《黄帝内经》提出:“中焦受气取汁,变化而赤是谓血”,故其疏泄失常会影响脾胃消化饮食物和精微的吸收与转布,进而影响血液的生成。《柳州医话》谓:“七情之病,必由肝起”,或多与妇人忧思多虑,情志易焦虑抑郁相关,《证治准绳》概述:“七癥八瘕,留滞作瘀,妇人居多”。肝主情志,主疏泄,其疏泄失常使气机不得调畅,气行则血行,故血液运行亦表现出滞涩艰难的状态。而当药毒攻伐则更易使机体处于肝血易虚、肝气易郁的生理欠平衡状态。故临床从肝论治此病当为首要考虑。

2.3 虚损诸证治疗需与脾肾相关血小板减少的发生病位在骨髓,《景岳全书》指出“血即精之属”“阴精密藏于肾”。药毒攻伐,耗伤精血,无以化髓充骨,终致髓亏血枯。先天后天相互涵育、相互资助,“先天之根”受损,精血生化动力无源,先天失足的情况下后天难于得到补充。脾胃为后天之本,《黄帝内经》中提到脾精浓厚者化营化血,轻清者化卫化气。药毒进入人体,直中脾胃,脾胃受损则运化腐熟功能失常,化营生血之源既乏,生卫化气之本亦缺,临床上可见恶进饮食、形体消瘦、倦怠神疲等血与气皆虚的症状,故健顺脾胃、化气生血、填精益肾是治疗“诸虚百损”的基本原则。然《读医随笔》说到“脾静则易郁,必借木气以疏之……脾之用主于动,是木气也”,《医碥》曰:“木能疏土而脾滞以行”。若从自然整体观念取类比象,木气旺盛,则脾土丰腴,水为活水。

2.4 血证总以祛瘀为要叶天士认为“初病在气,久病在血”,现多阐释为“久病从瘀”。《血证论》云:“此血在身,不能加于好血,而反阻新血之化机”,故凡血证总以祛瘀为要。瘀血未去,新血难生,则加重血虚,气火日久煎熬瘀血,亦可发展为干血,出现面色黧黑、两目暗黑、肌肤甲错之状;血不循道则外溢,表现肌肤、皮下瘀点、瘀斑,舌质紫暗,舌底脉络迂曲,脉细涩等征。加之肝肾受累,堵塞气行往来,血行不畅、脉络痹阻则致瘀血内停。脾脏统摄无权,推动温煦作用减弱,引起血虚脉络中空。唐荣川认为瘀血在身,荣卫不和,周身作痛,发脱不生,目不了了。正如《血证论》所言:“经隧之中,既有瘀血踞住,则新血不能安行无恙,终必妄走而吐溢矣”。药毒积蓄日久,留伏经络之间,加剧脉道艰涩难畅之状,新血无以产生,离经之血外溢,故治疗当以散瘀止血、活血养血之法并举,方得血气和畅。

3 验案举隅

患者,女,68岁,体质量62 kg。2021年12月3日初诊。患者因卵巢恶性Brenner瘤(MBT)伴多次转移先后行“卵巢癌根治术+肠粘连松解术+盆腔肿瘤(肿块)切除术”“腹腔镜检查术+直肠癌根治术”及右侧膈脚病灶伽马刀治疗11次,并行多程TP方案化疗。2021年12月1日基因检测回报乳腺癌易感基因(BRCA)(-),始口服尼拉帕利200 mg,每日1次靶向治疗,为求PARPi应答持续性就诊安徽中医药大学第一附属医院中西医结合肿瘤科。辅助检查:血小板计数(PLT)113×109/L,血浆凝血酶原时间(PT)11.1 s。刻下症见:乏力,情绪急躁焦虑,面色萎黄,纳差,睡眠欠佳,多梦易醒,二便基本正常。舌光无苔脉细,舌下络脉迂曲,脉弦细。西医诊断:卵巢Brenner瘤;中医诊断:积聚;辨证:正虚瘀结证。治法:益气生血、活血化瘀。张师自拟处方:黄芪40 g,醋香附15 g,茯苓15 g,麸炒白术10 g,姜半夏9 g,陈皮10 g,党参20 g,山萸肉30 g,鸡内金20 g,郁金20 g,三七粉(冲服)3 g,熟地黄30 g,鸡血藤20 g,肉桂5 g,沙苑子20 g,淫羊藿10 g,麦芽20 g,炒白芍15 g,甘草5 g。7剂,每日1剂,水煎服,早晚分服。张师嘱切勿服用西柚等柑橘类水果,勿食芹菜、花椒,勿食含当归、白芷、防风、补骨脂等药食同源中药[15]。

2021年12月10日二诊:患者自诉服药后纳食改善,活动时间延长,起夜次数稍减少,仍多梦,近期因受风稍干咳,无痰。舌淡紫少苔,舌下络脉迂曲,脉弦细。辅助检查:PLT:134×109/L,PT:10.4 s。守前方加百合10 g,紫苏叶15 g,枇杷叶15 g安神定志、止咳降逆。14剂,用法同前。

12月24日三诊:患者自诉纳食明显好转,夜寐改善,可持续5 h较高质量睡眠,无咳嗽咳痰。观面色稍红润,语速较缓,步伐坚定;察舌淡紫苔薄白,脉弦。辅助检查:PLT:124×109/L,PT:14.0 s。予2诊方去枇杷叶,加草果5 g。14剂,用法同前。

患者坚持口服中药,期间未出现尼拉帕利需减量或停药情况,患者口服尼拉帕利200 mg,每日1次,维持治疗至今,生活质量与常人无异。

按语:卵巢Brenner瘤(BT)在卵巢肿瘤中占比2%～3%,为罕见的卵巢上皮源性肿瘤,MBT在BT中不到5%,极为罕见,预后不佳[16]。此病中医辨证为正虚瘀结证,基本治疗原则为健脾益肾,活血化瘀。方中党参、姜半夏、白术、陈皮益气补脾,和气为先,养血却不滋腻;山萸肉、熟地黄、鸡血藤、沙苑子、淫羊藿、肉桂皆补肝肾;鸡内金、麦芽兼顾脾胃,茯苓安神宁心。《饮片新参》载鸡血藤“去瘀血,生新血,流利经脉”,三七粉散瘀而止血,止血不留瘀,郁金味辛,能行能散,善治肝郁气滞血瘀诸症。三药革旧鼎新,补益与疏泄并举,脉道不复艰涩阻滞之象,故留伏瘀血尽去。然《金匮要略》云:“痞坚之处,必有伏阳”,熟地黄、党参、白芍等补血之流,又以肉桂少量,有宣导诸药,鼓舞气血生长之用。全方共奏益气健脾、疏肝补髓、祛瘀生新之效。张师考虑卵巢癌病程日久,予草果5 g水煎,草果记载为妇科诸疾之药,大师胡希恕思虑胸腹二大腔间,诸多脏器所在之地可为半表半里[17],而草果善除半表半里之邪,其活性成分草果乙醇提取物在抗血管生成、抑制腹水生长方面有不俗效用[18]。

4 小结

卵巢癌病程日久,迁延难愈,在防治PARPi造成血小板减少致减量或停药上,张师立足补益脾肾,辅以活血化瘀之品,契合卵巢癌患者易瘀,血液易高凝的现实状态[19,20]。在治疗方面,张师多年临床实践,重女子肝气疏泄与补养并行,用药巧思善宣导邪气外出,鼓舞气血生长,亦深思控制卵巢癌晚期腹水出现,饮食起居细细叮嘱,提高患者生存质量。基于此,为PARPi应答持续性提供了可行的组方用药,以期为中医药防治PARPi所致血小板减少提供借鉴与参考。